一、背景

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。2001年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）将其定义为骨强度下降和骨折风险增加为特征的骨骼疾病。骨质疏松症可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。依据病因，骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松症（青少年型）。绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后5~10年内；老年骨质疏松症一般指70岁以后发生的骨质疏松；特发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因尚未明。继发性骨质疏松症指由影响骨代谢的疾病或药物或其他明确病因导致的骨质疏松^[1]。

骨质疏松症的药物治疗包括：活性维生素D及其类似物、双膦酸盐（含阿仑膦酸钠、阿仑膦酸钠维D、唑来膦酸、利塞膦酸等）、降钙素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、RANKL抑制剂、甲状旁腺激素类似物、维生素K2类、锶盐、中药。对于骨折高风险者建议首选口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠等）。另外，雷洛昔芬、阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠是公认的预防绝经后妇女的脆性骨折的用药选择。

阿仑膦酸钠片原研由默沙东研发，是首个获得FDA批准用于治疗绝经后骨质疏松症的双膦酸盐类药物，也是第一个被美国FDA批准用于治疗男性骨质疏松症的药物。阿仑膦酸钠片最早于1995年9月29日在FDA上市，商品名为Fosamax^®，上市规格有5 mg、10 mg、35 mg、40 mg和70 mg，后陆续撤市，仅保留了70 mg规格。阿仑膦酸钠片在我国于1999年8月4日上市，商品名为福善美®（Fosamax^®），上市规格为10 mg和70 mg，后10 mg退市。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述阿仑膦酸钠片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

本品必须在服药当天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，因为其它饮料（包括矿泉水）、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收。本品应该只能在每周固定的一天晨起时使用。为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，本品应在清晨用一满杯白水送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。本品不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良反应的危险。

阿仑膦酸钠片属于BCS III类药物，其在各溶出介质中15 min时溶出度即达到85%以上，体外呈现极快速溶出特征，阿仑膦酸钠片在各介质中的溶出情况^[3]如下：

图1 阿仑膦酸钠片在各介质中的溶出情况

通常，对于极快速溶出药物，建立体外溶出与体内生物等效性评价的相关性较为困难，因此在溶出与参比制剂一致的基础上，推荐开展生物等效性评价的预试验以更为直观和准确的评估受试制剂和参比制剂的差异，为后续制剂可能的药学调整提供方向。

阿仑膦酸钠片通过吸收进入人体循环从而发挥疗效，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2008年01月颁布了《阿仑膦酸钠片人体生物等效性研究技术个药指导原则（草案）》^[4]，并于2011年10月份对该指导原则进行了修订，本文将结合个药指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关的推荐。

1、研究类型

FDA个药指导原则建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，以70 mg的单次给药剂量进行空腹给药条件下人体生物等效性研究，同时若申请人能够提供其在个体内的高变异证据，则可采用重复交叉设计进行生物等效性评价。

阿仑膦酸钠片平均口服生物利用度在女性口服5-70 mg为0.64%，在男性口服10 mg则为0.6%^[5]，本品绝对生物利用度极低，在体内的血药浓度水平也较低，具有非常明显的体内高变异特征。根据文献研究数据可知^[6]，阿仑膦酸钠片Cmax个体内变异高达62.05%，AUC的个体内变异高达58.91%，因此重复交叉设计更符合本品等效性评价的目的，重复交叉设计可根据参比制剂的个体内变异，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，此设计有利于正确评估制剂差异，降低制剂差异误判的风险。

阿仑膦酸钠片口服后在体内吸收迅速，原研资料以及文献研究中药代动力学参数及药物血药浓度-时间曲线图如下：

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，阿仑膦酸钠片空腹Tmax中位值集中在1.0~1.33 h，极值范围为0.33-4.00 h，因此其吸收和分布相的采血点可在达峰时间中位值范围内设计密集采血；阿仑膦酸钠片半衰期的极大值为1.87 h，因此采血终点可设计为8 h以满足法规对于采血终点不短于3个末端消除半衰期的要求。

采用重复交叉设计，对于适用RSABE评价方法的生物等效性评价指标，其的单侧95%置信区间上限应小于等于零，同时受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。

目前国内市场已获批的阿仑膦酸制剂涉及普通片与肠溶片，其中普通片获批的企业超过20家，市场竞争激烈，但截止至目前仅有一家企业通过一致性评价。杭州民生滨江制药有限公司按新4类申报的阿仑膦酸钠片上市申请于2020年6月获得国家药监局批准，视同通过一致性评价，为本品种国内唯一通过一致性评价。

目前江苏万高药业股份有限公司、石药集团欧意药业有限公司、北京福元医药股份有限公司和重庆药友制药有限责任公司等多家企业提交了仿制药上市申请，尚在审评阶段，其中，重庆药友制药有限责任公司的阿仑膦酸钠片由我司协助其完成BE试验，有望争取前三家过评。另有浙江花园药业、浙江恒研医药和菲洋生物科技（吉林）等多家企业已完成生物等效性试验，未来将陆续以化药4类报产，本品的一致性评价赛道渐成火热之势。

综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，申报生产的企业空腹试验大部分均采用两制剂、三周期或四周期重复交叉设计，样本量为40~54例不等，而杭州民生滨江采用两周期设计，样本量则多达80例，提示本品变异较高，采用科学的设计有利于在较低样本量的情况下敏感的检验两制剂的差异。

本文总结了阿仑膦酸钠片国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。我司采用“一站式”临床研究服务，已陆续协助多个申办方完成了高变异药物的临床研究，包括阿仑膦酸钠片、雷贝拉唑钠肠溶片、恩他卡朋双多巴片、阿戈美拉汀片、依折麦布片和沙库巴曲缬沙坦钠片等多个品种。在高变异药物的BE研究领域，我司独创了“动态变异”理论，建立了以该理论指导临床实践的体系，已经帮助众多申办方重新认知和理解“高变异”药物，成功高效的助力国内医药研发。