尼可地尔是具有硝酸盐侧链的烟酰胺衍生物，具有硝酸酯类药物的作用。其代谢产生一氧化氮，可以激活鸟苷酸环化酶产生类硝酸酯作用，增加冠状动脉血流量，也可扩张静脉降低心脏前负荷^[4]；同时尼可地尔有ATP敏感的K⁺通道开放作用，是血管平滑肌和线粒体的K⁺-ATP通道开放，舒张小冠状动脉和阻力血管，使体循环血管平滑肌扩张，降低心脏前、后负荷，降低心肌耗氧量^[5]。因此，尼可地尔不但可有效控制心绞痛症状，还可改善预后，为较为理想的抗心绞痛药物。

用法用量：通常，成人一次5 mg，一日三次；根据症状轻重可适当增减。

尼可地尔片属于BCS III类药物，在各个介质中均能够在15 min内溶解度达到85%以上，为极快速溶出药物。采用浆法50转速时，尼可地尔在pH1.2、pH4.5、pH6.8和水介质中的溶出度曲线^[7]如下：

尼可地尔属硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。本品还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。尼可地尔通过吸收进入血循环发挥疗效作用，疗效与血药浓度可以建立良好的相关性，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。目前该品种无个药指导原则，因此结合该品种的PK特征对本品生物等效性研究的关键设计做出如下相关推荐。

1、研究类型

本品在欧盟上市的仿制药审评报告^[8]中，空腹给药条件下尼可地尔C_max的个体内变异系数为27.03%，接近30%，其具有个体内变异的潜能，因此本品种的生物等效性研究推荐采用部分或重复交叉设计更为科学及合理，因重复交叉设计可根据参比制剂的个体内变异，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，此设计有利于正确评估制剂差异，降低制剂差异误判的风险。

图2 Nicorandil 20 mgTablets,UKPAR中BE审评结果

2、血样采集和清洗期

根据原研说明书可知，对5例健康成人男子单次给以尼可地尔片（每片5 mg）2片（相当于尼可地尔10 mg），药物的达峰时间（T_max）为0.55±0.12小时，峰值浓度（C_max）为262.5±43.1 ng/mL，终末消除半衰期（t_1/2）为0.75，本品的达峰时间和半衰期均较短，相关文献研究的药代动力学数据以及血药浓度-时间曲线图如下：

图3  5 mg尼可地尔片生物等效性平均血药浓度-时间曲线

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，空腹给药T_max的均值范围为0.396~0.58 h；半衰期的均值范围为0.75~1.44 h，极大值为1.99 h，因此采血终点应不短于3个末端消除半衰期，可设计为6 h或8 h。

尼可地尔的原研企业为日本中外制药株式会社。尼可地尔片于1984年作为抗心绞痛药物在日本上市销售；2009年，原研尼可地尔片进入中国市场，商品名为喜格迈。目前国内上市的尼可地尔相关制剂有普通片剂和注射剂，其中51家企业（包括原研）拥有尼可地尔片的生产批文，本品种此前一直没有企业通过一致性评价，直至2022年6月，西安汉丰药业和山西鑫煜制药提交了一致性评价的补充申请，其中西安汉丰药业于2023年04月28日首先通过一致性评价，为全国首家，山西鑫煜制药紧随其后于2023年06月07日全国第二家通过一致性评价。此外，浙江诺得药业有限公司、石家庄四药有限公司和南京恒道医药科技股份有限公司均在今年按照化药4类仿制药提交了上市申请，本品的一致性评价赛道已然成火热之态。

综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，大部分设计均为部分/完全重复交叉设计，其中部分申办方空腹试验采用了两周期交叉设计，餐后试验均采用重复交叉设计，因此本品种在餐后给药条件下的个体内高变异特征更为明显。申办方可通过合理的预试验方案设计充分评估参比制剂在空腹和餐后给药条件下的个体内变异，依据参比制剂个体内变异结果确定正式试验的设计，以达到科学评估两制剂差异的试验目的。

作为冠脉微血管心绞痛一线用药、慢性稳定性心绞痛长期用药、硝酸酯类不耐受患者替代用药，尼可地尔用于不稳定型心绞痛等急性冠状动脉综合征已纳入《冠心病合理用药指南（第2版）》《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》《ST段抬高型心肌梗死基层合理用药指南》等多个治疗指南。如今，中国冠心病患者数量的不断上升，随着病患硝酸酯类等常用药出现低反应或耐药等现象，加上一些心脑血管药物大品种被纳入集采，市场格局开始发生变化，尼可地尔迎来新机会，近年来销售额稳定上涨。尼可地尔片2020年院内销售额约为2.4亿元，2021年销售额约为5.3亿，同比增长超100%^[12]。