抗抑郁药物丨马来酸氟伏沙明片人体生物等效性研究
发布时间：
2023-07-17
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一、背景
抑郁症（major depressive disorder，MDD）是由各种原因引起的以心情低落为主要症状的一种疾病。表现为兴趣丧失、自罪感、注意困难、食欲下降和自杀观念，并有其他认知、行为和社会功能异常，患病率高，复发率高，致残率高。据WHO统计，全球约有3.5亿人正在遭受抑郁症的折磨，且发病率逐年攀升，预测2020年将成为全球第二位疾患，带来严重的社会经济负担。抑郁症是一个与遗传、神经生物学及心理社会文化因素等有关，多重机制参与形成的复杂病症。较为公认而经典的单胺类递质学说认为，是由于中枢神经系统突触间5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺类递质异常减少所引起，应用抑制单胺类递质重吸收或降解从而增加递质含量的抗抑郁药是治疗的主要方法[1]。
抑郁症的治疗原则是全病程治疗，即急性期治疗控制症状，巩固期治疗预防复燃，维持期治疗预防复发。抗抑郁药物的选择主要基于药物的药理作用、不良反应、安全性或耐受性对个体的影响。首选推荐使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）等安全性高、疗效好的第二代抗抑郁药物。治疗应充分遵循个体化治疗原则，并考虑风险因素及患者（家属）意愿等，根据患者症状特点、年龄、躯体共病状况、药物耐受性等选择治疗药物。
马来酸氟伏沙明为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，对患者肝、肾、心血管等功能的影响较小，不良反应较轻，故该药目前已成为抑郁症治疗的首选药物之一。马来酸氟伏沙明片在美国、欧盟、日本、中国等地均有上市，美国FDA于1994年12月05日通过Solvay的Fluvoxamine Maleate（马来酸氟伏沙明）的上市许可申请，规格有25 mg、50 mg和150 mg。日本药监局于1999年05月通过アッヴィ合同会社的马来酸氟伏沙明上市申请，规格有25 mg、50 mg和75 mg。2000年，中国药监局批准马来酸氟伏沙明片用于治疗强迫症和抑郁症，规格有50 mg和100 mg，商品名兰释®。
本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述马来酸氟伏沙明片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。
二、品种基本情况
通用名称：马来酸氟伏沙明片
商品名称：Luvox ®/兰释®
英文名称：Fluvoxamine Maleate Tablets
化学结构式：
规格：50 mg、100 mg。
适应症：1、抑郁症；2、强迫症。
三、处方工艺、理化性质与溶出情况
1、理化性质
2、溶出情况
马来酸氟伏沙明片属于BCS I类药物，溶解和渗透均不是限制其在体内吸收的因素，其活性成分高度可溶，根据相关文献研究[4]对原研制剂溶出的考察，马来酸氟伏沙明片在各pH介质中的溶解性如下：
图1 马来酸氟伏沙明片溶出曲线
从溶出曲线可知，作为高溶解性药物，马来酸氟伏沙明片在各个介质中溶出在30 min均已经达到85%以上，符合快速溶出的特性。原研说明书提示空腹状态下马来酸氟伏沙明片在3至8小时到达峰值浓度，因此pH1.2、pH4.5、pH6.8均为其体外溶出考察较为关键的溶出条件。
四、生物等效性评价
氟伏沙明通过吸收进入人体循环从而发挥疗效，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2011年02月颁布了《马来酸氟伏沙明缓释胶囊生物等效性研究技术个药指导原则（草案）》[5]，本文将结合个药指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关的推荐。
1、研究类型
针对马来酸氟伏沙明，FDA个药指导原则建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹和餐后给药条件下人体生物等效性研究。
根据马来酸氟伏沙明片国内通过一致性评价的信息公开数据[6]（受理号：CYHB2050614），氟伏沙明Cmax个体内变异约为12.28~14.62%，AUC的个体内变异约为7.65~10.84%，提示本品非高变异制剂，两周期交叉设计即可满足本品生物等效性评价的目的。
图2 马来酸氟伏沙明片一致性评价结果
2、血样采集
根据原研说明书[2]可知，马来酸氟伏沙明口服后完全吸收，服药后3-8小时即达最高血浆浓度，单剂量服用后血浆平均半衰期为13-15小时。原研资料以及文献研究中药代动力学参数及药物血药浓度-时间曲线图如下：
图3 马来酸氟伏沙明片空腹及餐后平均药时曲线图
根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，氟伏沙明空腹和餐后的Tmax中位值集中在3.0~8.0 h，该品种达峰范围较宽，因此其吸收和分布相的采血点可在达峰时间中位值范围内以0.5 h的间隔进行设计密集采血；氟伏沙明半衰期的极大值为17.90 h，因此采血终点可设计为72 h以满足法规对于采血终点不短于3个末端消除半衰期的要求。
3、生物等效性评价
以氟伏沙明的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价的指标，两周期交叉设计生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。
4、其他考虑
马来酸氟伏沙明大部分在肝脏中代谢，CYP2D6是参与马来酸氟伏沙明代谢的主要同工酶，同时马来酸氟伏沙明是有效的CYP1A2和CYP2C19抑制剂和中效的CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4抑制剂。临床试验开展过程中需尽可能规避影响CYP2D6酶活性的合并用药，同时需关注研究药物对其他经由上述肝药酶代谢的合并用药的血药浓度升高/降低所带来的安全性风险。
5、国内申报情况分析
马来酸氟伏沙明片由雅培制药研发，1994年在美国获批，2000年进入中国。国产企业之前仅丽珠制药拥有该品种仿制药的生产批文，于2005年获批成为国内首仿，2021年6月该产品全国首家通过一致性评价。长期以来，丽珠制药的马来酸氟伏沙明片是原研药在国内市场的唯一竞争对手，目前桂林华信制药、深圳信立泰药业、成都倍特药业、江苏万高药业和河北龙海药业等多家药企先后以化药4类报产该药，此外，安徽省先锋制药已于近日完成BE试验（我司完成）并即将提交申报资料，本品的市场可谓竞争激烈。
图4 马来酸氟伏沙明片国内申报情况
综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，所有申报生产的企业空腹和餐后试验均采用两周期、两序列交叉设计，样本量为48~64例不等，提示本品BE试验样本量与两制剂间差异以及个体内变异相关，开展体内BE研究前应充分评估制剂差异，临床试验过程中应注重个体内变异控制，提高临床试验质量。
五、总结
根据全球疾病负担研究2013的研究统计，抑郁症已成为全球每个国家伤残调整生命年十大病因中最主要的病因。抑郁障碍患病率高、疾病负担重，但其治疗率低，在许多国家中仅有不到10%的患者接受了有效治疗[1]。近年来，抗抑郁症类药物随着抑郁症病理生理学研究的深入而逐渐发展。目前，针对中度以上抑郁发作的主要治疗措施是药物治疗，抗抑郁症药物领域亟待更多的创新药和仿制药上市以满足更多患者的临床需求。
针对不同作用机制的抗抑郁药，我司均拥有非常丰富的BE试验的成功经验，其中我司已经完成且成功通过一致性评价的品种包括草酸艾司西酞普兰片、盐酸度洛西汀肠溶胶囊等，已成功完成包括马来酸氟伏沙明片、阿戈美拉汀片、氢溴酸伏硫西汀片、米氮平片、盐酸多塞平片等在内的多项正式BE的研究，在抗抑郁药物BE研究领域中，我司拥有丰富的执行经验和极高的执行效率，以及完成度高、专业规范的临床研究合作机构，可助力申办者完成高质、高效的医药研发工作。
六、参考文献
[1] 《抑郁症中西医结合诊疗专家共识》.
[2] 马来酸氟伏沙明片（兰释®）原研说明书.
[3] 马来酸氟伏沙明片原研日本IF文件.
[4] フルボキサミンマレイン酸塩錠 25mg/50mg/75mg「トーワ」IF文件.
[5] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Fluvoxamine Maleate. 2011..
[6] 一致性评价企业研究报告及生物等效性试验数据信息公开.
[7] She, D., He, Y., Li, M., Su, L., Ren, D., Huang, X., Zhang, Y.-H., Hu, H., Deng, D., & Wu, J. (2023). Pharmacokinetics and bioequivalence studies of fluvoxamine maleate tablets in healthy Chinese subjects. Biomedical Chromatography, 37(6), e5613..
[8] SANDOZ FLUVOXAMINE PRODUCT MONOGRAPH.
[9] Teva Standard FLUVOXAMINE PRODUCT MONOGRAPH.
[10] フルボキサミンマレイン酸塩錠75mg「NP」の生物学的同等性試験について.
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