沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究分析
发布时间：
2023-06-16
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一、背景
心力衰竭是所有心脏疾病的终末病态，是慢性进行性病程直至死亡的难治性致死性疾病。心力衰竭患者的生命预后不良，致死性心律失常、猝死的频率也较高。心力衰竭的患者数，以生活习惯病的增加为背景，缺血性心脏病的增加和其急性期治疗效果的提高，以及老龄化为主要原因，近年来急速增加，今后还会继续增加，这一点令人担忧。心力衰竭不仅是患者及其家庭的身体、精神和经济负担，而且从患者数量和住院患者数量的规模来看，也是医疗资源和医疗财政上的巨大负担，人们一直期待着能够改善生命预后、减轻住院负担、并且具有耐受性优良的新作用机制的心力衰竭治疗药物。
沙库巴曲缬沙坦钠是第一个血管紧张素受体肾溶酶抑制剂（ARNI），含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠通过LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶（中性肽链内切酶；NEP），同时通过缬沙坦阻断血管紧张素II的1型受体（AT1）。通过LBQ657增加脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），同时通过缬沙坦抑制血管紧张素II作用，在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。缬沙坦可通过选择性阻断AT1受体抑制血管紧张素II作用，还可抑制血管紧张素II依赖性醛固酮释放。
沙库巴曲缬沙坦钠片由原研诺华研发，是由沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物晶体，在临床上主要是用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭的成人患者。沙库巴曲缬沙坦钠在2015年7月获得FDA批准上市，商品名为Entresto®，是全球首款心衰治疗领域的突破性创新药物。后于2016年5月在欧盟获批上市。之后在2017年，通过NMPA批准在中国上市，商品名为诺欣妥®，并于2021新增原发性高血压的适应症。
本文结合相关指导原则和文献研究，详细阐述沙库巴曲缬沙坦钠片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。
二、品种基本情况
通用名称：沙库巴曲缬沙坦钠片
英文名称：Sacubitril Valsartan Sodium Tablets
化学结构式：
规格：50 mg（沙库巴曲24 mg/缬沙坦26 mg）、100 mg（沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg）、200 mg（沙库巴曲97 mg/缬沙坦103 mg）
适应症：
1.以沙库巴曲缬沙坦计50 mg、100 mg、200 mg：
用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。
沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物合用。
2.以沙库巴曲缬沙坦计100 mg、200 mg：
用于治疗原发性高血压。
三、处方、理化性质与溶出
1、处方组成与理化性质
2、溶出情况
缬沙坦和沙库巴曲为BCS II/IV类物质，在体内均呈现缓慢溶出特征，尤其是在低pH介质中（pH<5.0），沙库巴曲缬沙坦钠片由沙库巴曲和缬沙坦按物质的量1:1共结晶形成，共晶体结构相比于简单物理混合的复方制剂，可显著提高药物溶解度和口服生物利用度。根据原研一项研究[2]，分别比较了沙库巴曲和缬沙坦以复合共晶体形式和物理混合形态下各自在不同溶出介质中的溶出特征，结果显示，在pH2.0、pH4.5和pH6.8三个介质中，共结晶形式大幅度提升了沙库巴曲和缬沙坦的溶解性，两个组份的溶出速度和最终的溶解量均得到了显著提升。沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线如下：
图1 pH2.0沙库巴曲和缬沙坦溶出曲线
图2 pH4.5沙库巴曲和缬沙坦溶出曲线
图3 pH6.8沙库巴曲和缬沙坦溶出曲线
PM Val=从物理混合中释放的缬沙坦
PM AHU=从物理混合中释放的沙库巴曲
LCZ696 VAL=从沙库巴曲缬沙坦钠复合共结晶体中释放的缬沙坦
LCZ696 AHU=从沙库巴曲缬沙坦钠复合共结晶体中释放的沙库巴曲
四、生物等效性评价
沙库巴曲缬沙坦钠片可吸收进入血循环，疗效与血药浓度可以建立良好的相关性，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2016年颁布了《沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究技术个药指导原则（草案）》。为进一步规范仿制药生物等效性研究，指导国内沙库巴曲缬沙坦钠片仿制药的开发和临床实践，CDE也于2021年1月颁布了《沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究技术指导原则》，本文将结合个药指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关推荐。
1、研究类型
CDE个药指导原则推荐可采用两制剂、两周期、两序列交叉试验设计，进行空腹和餐后人体生物等效性研究。在试验设计阶段，申请人应基于已有的文献资料、预试验结果等，充分分析参比制剂生物药剂学特征和体内过程，估算沙库巴曲和缬沙坦的主要药动学参数（Cmax、AUC0-t和AUC0-∞）的个体内变异系数，并计算所需受试者样本量。为减小受试者样本量，亦可采用部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列）试验设计。
根据相关文献研究[4]，单次空腹和餐后口服80 mg缬沙坦胶囊后，缬沙坦的主要药动学参数Cmax和AUC的个体内变异系数均超过了30%，因此，本品种的生物等效性研究推荐采用部分或重复交叉设计，因重复交叉设计可根据参比制剂的个体内变异，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，此设计有利于正确评估制剂差异，降低制剂差异误判的风险。
图4 单次口服缬沙坦胶囊后的生物等效性结果
2、血样采集
根据原研说明书[5]可知，口服给药后，诺欣妥®分解为沙库巴曲（随后进一步代谢为LBQ657）和缬沙坦，这三种物质分别在0.5小时、2小时和1.5小时达到血浆峰浓度。沙库巴曲和缬沙坦的平均血浆消除半衰期（T1/2）分别约为1.43小时和9.90小时。文献研究中药代动力学参数如下[6]：
图5 中国健康受试者单次口服沙库巴曲缬沙坦钠片后的药代动力学汇总统计
根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，沙库巴曲的Tmax中位值集中在0.5~1.25 h，极值范围为0.5-3.0 h，缬沙坦的Tmax中位值集中在1.5~2.5 h，极值范围为1.0-4.0 h，因此可在该达峰范围内科学的设计采血点；沙库巴曲半衰期的均值范围为0.92~1.35 h，缬沙坦半衰期的均值范围为5.33~7.91 h，因此采血终点可设计为48 h以满足法规对于采血终点不短于3个末端消除半衰期的要求。
3、生物等效性评价
对于每种检测成分，分别计算受试者服用受试制剂或参比制剂的主要药动学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞，作为生物等效性评价指标。若采用了部分重复或完全重复试验设计，还应计算上述药动学参数的参比制剂个体内标准差（SWR）、参比制剂个体内变异系数（CVW%）。本品生物等效性评价基于沙库巴曲和缬沙坦生物等效性评价指标的统计结果。对于适用ABE评价方法的生物等效性评价指标，受试制剂与参比制剂的几何均值比90%置信区间应在80.00%-125.00%范围内。对于适用RSABE评价方法的生物等效性评价指标，其的单侧95%置信区间上限应小于等于零，同时受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。
4、其他考虑
目前国内上市的沙库巴曲缬沙坦钠片50 mg规格的处方比例与100 mg、200 mg规格不相似。50 mg规格片剂按质量计含有约25%的活性成分，而100 mg和200 mg规格片剂按质量计约含有50%的活性成分。因此根据个药指导原则[3]，若申报的多个规格制剂中包含50 mg规格制剂，且50 mg规格制剂与申报的高规格制剂的处方比例不相似，还需在空腹条件下展开50 mg规格受试制剂与参比制剂生物等效性研究。
5、国内申报情况
沙库巴曲缬沙坦钠片原研产品最早于2017年获批进入国内市场，目前该品种国内原研一家独大，暂无仿制药上市。据CDE信息显示，截至2023年6月8日，CDE共受理了20多家企业关于沙库巴曲缬沙坦钠片的上市申请，竞争可谓是相当激烈。其中，上海宣泰海门/南京一心和为首家按照化药注册分类4类报产的企业，其上市申请于2018年11月获得CDE承办受理，目前正处于第二轮资料发补。另外，还有浙江昂利康制药、浙江诺得药业、四川科伦药业、山东新时代药业、常州制药厂等诸多药企已经申报或提交上市申请。除此之外，江苏德源药业、珠海润都制药、乐普药业等药企正在开展沙库巴曲缬沙坦钠片的BE试验，20亿大品种的首仿之争愈发激烈。
图6 沙库巴曲缬沙坦钠片CDE受理目录
综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，申报生产的企业空腹和餐后试验均大部分采用两制剂、四周期的完全重复交叉设计，样本量为72至98例不等，提示受试制剂与参比制剂之间的差异程度会一定程度影响正式试验的样本量，开展预试验对制剂的初步评估，以及对正式试验设计及风险评估尤为重要。
五、总结
本文总结了沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究的现状，以期为国内企业开展同品种仿制药的生物等效性研究提供参考，助力企业生产出安全、有效、质量可控的药品。我司目前已成功协助多个企业完成了沙库巴曲缬沙坦钠片的BE试验，并以最快的速度提交临床的申报资料协助企业成功报产。我司在制剂体外溶出判断、预试验结果解读以及正式试验方案设计和临床管理上拥有非常丰富的经验，同时也拥有丰富的受试者储备和合作共建的具有同品种项目经验的临床试验机构，可助力申办方快速推进沙库巴曲缬沙坦钠片的BE试验，尽早造福国内患者，缓解患者的经济负担和疾病困扰。
六、参考文献
[1]Entresto®原研FDA说明书.
[2]CITIZEN PETITION, Entresto®, 04.18.2019.
[3]《沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究技术指导原则》.
[4]Wu, Q., Wang, X., Chen, Q., Zou, Y., Xu, X., Li, T., Yu, C., Zhu, F., Zhang, K. E., Jia, J., & Liu, Y. (2020). Pharmacokinetics and Bioequivalence of Two Formulations of Valsartan 80 mg Capsules: A Randomized, Single Dose, 4-Period Crossover Study in Healthy Chinese Volunteers Under Fasting and Fed Conditions. Drug design, development and therapy, 14, 4221–4230. https://doi.org/10.2147/DDDT.S253078
[5]诺欣妥®原研进口说明书.
[6]Han Y , Ayalasomayajula S , Pan W , et al. Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) After Single-Dose Administration in Healthy Chinese Subjects[J]. European Journal of Drug Metabolism & Pharmacokinetics, 2016, 42(1):109-116.