丙戊酸钠缓释片人体生物等效性研究分析
- 分类：医学研究
- 作者：
- 来源：
- 发布时间：2023-05-22
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本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。
既可作为单药治疗，也可作为添加治疗：
（1）用于治疗全面性癫痫：包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征（West,Lennox-Gastaut综合征）等。
（2）用于治疗部分性癫痫：局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。
1、处方组成与理化性质[2]
四、生物等效性评价
窄治疗指数（Narrow therapeutic index，NTI）药物或窄治疗窗药物一般是指剂量或血药浓度的微小变化即可能导致治疗失败和/或严重不良反应，进而危及生命，或者导致永久或严重的残疾或功能丧失的药物。窄治疗指数药物通常具有以下特点：有效剂量与中毒剂量（或有效浓度与中毒浓度）接近；血药浓度低于有效浓度可能导致治疗失败，高于有效浓度可能导致严重不良反应；需要基于药动学或药效学指标进行治疗药物监测；具有较低或中等程度的个体内变异；临床应用中，剂量调整幅度通常较小等。
丙戊酸钠缓释片通过吸收进入人体血液循环发挥治疗作用，根据原研说明书[2]，已报道的丙戊酸血浆水平有效范围为40-100 μg/mL（300-700 μmol/L），低于40 μg/mL时达不到有效治疗浓度，高于100 μg/mL时易出现药物不良反应甚至中毒。FDA下属药品审评和研究中心（CDER）于1995年11月发布的速释口服固体制剂的扩大规模和上市后变更指南的附录中公布了包括25个窄治疗指数药物的目录（见附录），其中则包括丙戊酸和双丙戊酸钠的多种剂型，故丙戊酸钠缓释片为公认的窄治疗指数药物。
与一般化学药物相比，窄治疗指数药物进行生物等效性评价时，应采用更严格的等效性判定标准，以保证有效性和安全性。针对窄治疗指数药物的生物等效性评价方式，CDE于2020年12月发布了《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》[3]，对国内以药动学参数为主要终点指标的窄治疗指数药物的生物等效性研究提供了技术指导。FDA于2016年12月颁布了《丙戊酸钠缓释片生物等效性研究技术个药指导原则（草案）》[5]，对本品生物等效性研究的关键设计做出了相关的推荐。
1、试验设计研究类型
通常采用的完全重复交叉设计见下表：
根据原研说明书[2]可知，口服给药后，在24小时期间丙戊酸的血药浓度-时间曲线呈现“平滑峰”的现象，血药浓度在服药后4-14小时之间呈现相对稳定的平台期，药物的半衰期为15-17小时。原研资料以及文献研究中药代动力学参数如下：
图1 Depakene R日本参比IF文件药时曲线
国内外同品种生物等效性研究文献的采样点设计如下：
(1) 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、20、24、30、36、72、96h[2]
(2) 0、1、2、3、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、9、10、12、15、24、36、48、72、84 h[8]
(3) 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、20、24、48、72、96 h[9]
(4) 0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、9、12、15、24、48、72 h[10]
3、生物等效性评价
根据《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》，窄治疗指数药物进行生物等效性评价时，应针对主要药动学参数（AUC0-t、AUC0-∞和Cmax）分别计算，并采用以下三个等效性判定标准同时进行评价：
4、参比制剂变异考虑
根据《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》，鉴于窄治疗指数药物通常显现出来的低变异特征，其接受的生物等效性的置信区间往往需通过参比制剂的个体内变异系数进行缩窄调整，变异越低时则参比制剂标度的BE区间则越窄，当参比制剂个体内变异>21.42%时，其接受的生物等效性的置信区间则固定为80.00-125.00%，不再进行调整。下表为不同的参比制剂个体内变异所对应的调整后的置信区间：
5、临床试验开展其他考虑
临床试验开展过程中，应避免摄入可能影响上述代谢酶活性的食物或合并使用影响上述代谢酶活性的药物，从而减少对研究药物血药浓度准确评价的干扰。
6、国内申报情况分析
目前国内市场经NMPA批准上市的丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）主要涉及3家企业，分别为原研企业赛诺菲、台湾药企信东生技以及江苏恒瑞医药，国内尚未有企业通过一致性评价。截止至2023年05月，共有上海安必生制药、四川科伦药业和济川药业3家企业递交了丙戊酸钠缓释片（I）的新4类报产申请，另还有包括锦州奥鸿药业、湖南省湘中制药、山东京卫制药、北京福元医药等在内的多家企业正在开展BE试验。
图2 丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）国内申报情况
综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，所有申报生产的企业空腹和餐后试验均采用两制剂、四周期、两序列完全重复交叉设计，样本量为56~92例不等。因本品为窄治疗指数药物且文献表明其变异较小，对各主要药动学参数的点估计值及受试制剂及参比制剂的个体内变异要求较高，CDE登记的临床试验信息中已有两家企业因结果不等效而主动终止了临床试验，因此本品种BE试验等效难度极大，开展体内BE研究前需充分评估制剂差异，临床试验过程中应注重个体内变异控制，提高临床试验质量，降低试验不等效的风险。
本文总结了丙戊酸钠缓释片国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。我司在窄治疗指数药物的生物等效性研究领域，拥有非常丰富的方案设计和项目执行经验，目前已经成功完成了多项丙戊酸钠片和丙戊酸钠缓释片的BE试验，其中协助湖南省湘中制药的丙戊酸钠片已获生产批件，协助上海安必生制药的丙戊酸钠缓释片已于近日报产。同时，我司也在同步开展其他窄治疗指数药物的BE试验，包括他克莫司缓释胶囊和左甲状腺素钠片及口服溶液等。我司拥有丰富的执行经验和较高的执行效率，以及完成度高、专业规范的临床研究合作机构，可助力申办者完成高质、高效的医药研发工作。
六、参考文献
七、附录
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