依西美坦片人体生物等效性研究分析
- 分类：医学研究
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- 来源：
- 发布时间：2023-05-17
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依西美坦片人体生物等效性研究分析
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一、背景
乳腺癌的发病率占女性恶性肿瘤的首位，根据2018年国际癌症研究机构调查显示，全球乳腺癌的发病率高达24.2%[1]。乳腺癌的负担在全球范围内不断增加，而中国也正在经历癌症转型，女性乳腺癌的疾病负担越来越重，且死亡率颇高。
乳腺癌的治疗方案包括手术、放化疗、内分泌治疗及靶向治疗等[2]。除常规手术及放化疗治疗外，内分泌治疗已被美国国立综合癌症网络指南推荐用于对激素敏感的乳腺癌[3]，其能够有效降低肿瘤分期，增加手术机会及保乳机会，提高患者短期生存率，且毒副作小，患者预后好，尤其适用于老年局部晚期乳腺癌患者[4-5]。目前对于绝经后乳腺癌患者在临床进行抗雌激素治疗药物主要是第3代芳香酶抑制剂，包括来曲哗、阿那曲和依西美坦。
依西美坦（exemestane），商品名为Aromasin，是由意大利Pharmacia & Upjoin公司研究开发的第三代芳香酶抑制剂。于1999年4月在英国首次被批准上市，并陆续在美国、德国、瑞士、加拿大和北欧国家上市，临床上主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗，作用机制为与芳香化酶的底物结合位点不可逆的结合，使芳香化酶失活从而降低血浆中雌激素水平已达到治疗乳腺癌的目的[6]。
本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述依西美坦片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。
二、品种基本情况
通用名称：依西美坦片
英文名称：Exemestane Tablets
化学结构式：
规格：25 mg。
适应症：
1.用于经他莫昔芬辅助治疗2-3年后，绝经后雌激素受体阳性的妇女的早期浸润性乳腺癌的辅助治疗，直至完成总共5年的辅助内分泌治疗。
2.用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。
用法用量：
1.治疗早期和晚期乳腺癌患者的推荐剂量为25 mg，每日一次，每次一片，建议餐后服用。
2.晚期乳腺癌患者应持续服用本品直至肿瘤进展。
3.合并使用细胞色素P-450(CYP)3A4的强诱导剂会降低依西美坦暴露量。患者同时接受CYP3A4强诱导剂，如利福平、苯妥英时，本品的推荐剂量为50 mg，每日一次，餐后服用。
三、处方工艺和理化性质
1、处方组成与理化性质[7]
2、溶出情况
依西美坦为BCS IV类药物，溶出和渗透均为其在体内吸收的限速步骤，参考依西美坦片日本仿制药的溶出[8]，依西美坦片溶出无明显pH依赖型特征，各介质中溶出结果如下（未增加表面活性剂）：
四、生物等效性评价
依西美坦片通过吸收进入人体循环从而发挥疗效，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2008年05月颁布了《依西美坦片生物等效性研究技术个药指导原则（终稿）》[9]，对本品生物等效性研究的关键设计做出了相关的推荐。
1、研究类型
FDA个药指导原则针对依西美坦片的生物等效性研究建议采用单剂量、双交叉设计，同时开展空腹和餐后给药的人体生物等效性研究。
依西美坦片在体内被大量代谢，在血浆中原形药的量低于总给药量10%，根据原研日本IF文件[7]，其绝对生物利用度仅有1.9~5.0%，推测该品种具有高变异的特征（生物利用度低且药物吸收前广泛代谢），参考相关同品种生物等效性研究文献数据[10]可知，餐后单次口服依西美坦片25 mg后参比制剂Cmax的个体内变异系数为34.73%，结果如下：
因此，针对本品种的高变异特征，采用重复交叉设计更符合科学评价生物等效性的目的，因此推荐开展三周期部分重复/四周期完全重复的交叉设计进行本品的生物等效性评价。
2、受试者选择
通常BE研究选择健康人作为受试者，健康人群一般没有严重疾病和基础用药干扰，其均质性相对较好，在对比受试制剂和参比制剂的体内PK差异时也更为敏感。当健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时则建议入选试验药物的目标适应症人群。FDA个药指导原则建议受试者选用健康的绝经后妇女，因本药具有致畸性，不宜纳入有生育潜力的人群。
临床试验开展需设计相应的入排标准纳入健康的绝经后女性，通常绝经后女性需满足自然停经≥12月，且参与筛选时女性激素水平（促黄体生成素、促卵泡生成素和雌二醇）检测需符合绝经后的诊断要求。
3、血样采集
根据原研日本IF文件[7]中药代动力学的相关研究，12名健康绝经后妇女在空腹状态下或高脂餐后立即通过交叉法口服单剂量25 mg依西美坦。与空腹给药相比，进食给药使Cmax和AUC对数转换平均值分别增加了25%和39%。
国内外同品种生物等效性研究文献的采样点设计如下：
(1) 0、0.5、1、1.33、1.67、2、2.33、2.67、3、3.5、4、6、8、12、16、24、36、48、72、96、120、144 h（22个）[11]
(2) 0、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、16、24、48、72、120、168 h（16个）[12]
根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研说明书描述，健康绝经后妇女口服本品后，依西美坦的血浆浓度以多指数的形式下降，平均终末半衰期约24小时。因依西美坦片在体内的暴露量水平较低，24小时后血药浓度下降至极低水平，通常会导致BQL（低于检测限度），因此在满足末端消除相应至少采集3-4个样品以确保准确估算末端消除相斜率的情况下，采血终点设计为24小时同样符合生物等效性评价的目的。
4、其他考虑
使用人肝制剂的研究表明，细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）是参与依西美坦氧化的主要同工酶[9]。因此与肝氧化酶CYP 3A4的强效抑制剂或诱导剂合用会影响试验药物的代谢，对经CYP 3A4酶代谢的药物有影响的主要食物通常如下[13]：
同时根据原研说明书[14]，与已知对CYP3A4有诱导作用的药物，如：利福平、抗惊厥药[苯妥英、卡巴咪嗪、苯巴比妥等]及某些含有贯叶连翘提取物[St John’s Wort]的中草药制剂，合并用药时，可以显著减少依西美坦的暴露。因此临床试验执行过程中，包含筛选和给药期间，需重点关切受试者既往和给药期间合并使用或摄入对CYP 3A4酶代谢水平有影响的药物或食物，减少临床试验受试者管理不当对试验结果可能产生的偏倚。
5、生物等效性评价
以依西美坦的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为本品种生物等效性评价的指标，对于适用RSABE（即参比制剂的个体内标准差Swr≥0.294）评价方法的生物等效性评价指标，其的单侧95%置信区间上限应小于等于零，同时受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。
6、国内申报情况分析
依西美坦片由原研辉瑞研发并生产，于2008年12月17日获批进入中国市场。齐鲁制药的依西美坦片（速莱®）于2002年先于原研进入中国，为国内首家。2019年05月，齐鲁成为首家提交该品种一致性评价的企业，并于2020年05月首家通过仿制药一致性评价。
截止至2023年4月，已有3家企业在CDE药物临床试验登记与信息公示平台备案BE试验。其中上海宣泰医药已完成BE试验并提交申报资料，上海安必生制药和同方药业集团BE临床试验仍在进行中。
五、总结
本文总结了依西美坦片生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。在高变异药物的BE研究领域，我司独创了“动态变异”理论，建立了以该理论指导临床实践的体系，帮助众多申办方重新认知和理解“高变异”药物。通过该理论，我司已协助上海安必生制药成功完成依西美坦片的正式BE试验，有望冲击本品种国内第二家通过一致性评价。
六、参考文献
[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: Global cancer estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,2021, 71(3): 209-249.
[2] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J]. 中国癌症杂志,2021,31(10):954-1040. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.10.013.
[3] GRADISHAR W J, ANDERSON B O, ABRAHAM J, et al.Breast Cancer, Version 3.2020: NCCN clinical practice guidelinesin oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2020, 18(4): 452-478.
[4] 马敬绝经后乳腺癌患者术前内分泌治疗的临床分析.中国卫生标准管理，2015,6(12):133-134.10 ]
[5] 杨梅.他莫昔芬与来曲哗在绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗中临床对比研究.海南医学院学报，2016,22(9):910-912.
[6] 陈国广,陈璟,万红贵,等. 新型抗肿瘤药物依西美坦[J]. 中国新药杂志,2003,12(3):182-185. DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2003.03.007.
[7] 依西美坦片日文IF文件
[8] エキセメスタン錠25mg「VTRS」IF文件
[9] 《依西美坦片生物等效性研究技术个药指导原则（终稿）
[10] PAR Exemestane 25 mg film-coated tablets PL 18909/0416; UK/H/4495/01/DC
[11] Groenewoud, G., Nell, A., Potgieter, L., Seiler, D., & Wettmarshausen, C. (2010). Bioequivalence of exemestane in post-menopausal females.Arzneimittel-Forschung, 60(2), 96–100.
[12] Aromasin_clinical review.
[13] 章冉冉, 阳国平, 荆宁宁, 黄洁, 黄路, 王艳. 食物对细胞色素P450药物代谢酶的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2014, 19(2): 200-205.
[14] 依西美坦片原研进口说明书.
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