抑郁症是世界上最常见的精神障碍之一，是以心情低落，自杀倾向为主要特征的常见的情绪障碍综合征。作为一种复杂且经常复发的精神障碍，抑郁症给患者、家庭和社会带来了巨大的负担。在国内外的发病率逐渐升高，尤其进入21世纪之后，生活节奏的加快导致社会压力增大，它的发病率趋势呈显著上升，贯穿在各个年龄阶段，以产后的妇女抑郁症最为常见，而且越来越偏向于年轻化，对这种疾病的适当管理对整个社会都是有益的。抑郁症的治疗非常复杂，研究发现它的发病机制与潜在的生物学异常有关。目前抗抑郁的主要药物有选择性抑制5-HT重摄取（SSRIs）、三环类、褪黑素类、多巴胺（DA）抑制剂以及去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂等，但这些药物副作用较多且许多患者对现有的抗抑郁没有反应，难以缓解症状。因此治疗抑郁症的新药靶点或作用机制的发现引起了人们的广泛关注。

阿戈美拉汀是一种褪黑素受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂。动物研究结果显示，阿戈美拉汀能校正昼夜节律紊乱动物模型的昼夜节律，使节律得以重建。阿戈美拉汀在多种抑郁症动物模型中显示出抗抑郁作用。阿戈美拉汀能特异性地增加前额皮质去甲肾上腺素和多巴胺的释放，细胞外五羟色胺水平未见明显影响。受体结合试验结果显示，阿戈美拉汀对单胺再摄无明显影响，对α、β肾上腺素受体、组胺受体、胆碱能受体、多巴胺受体以及苯二氮卓类受体无明显亲和力。人体研究中，阿戈美拉汀对睡眠具有正向的时相调整作用，诱导睡眠时相提前，降低体温，引发类褪黑素作用。

阿戈美拉汀片（商品名：Valdoxan^®（维度新）/Thymanax^®，规格25mg）由法国施维雅公司研制，于2009年获得欧洲药品管理局的批准在欧洲上市，用于成年人抑郁症的治疗，之后于2011年，阿戈美拉汀通过原CFDA批准在中国上市。

本文结合相关指导原则和文献研究，详细阐述阿戈美拉汀片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

阿戈美拉汀片属于BCS I类药物，其在体内溶出和渗透均不会限制本品的人体吸收，根据相关文献研究^[3]对原研制剂溶出的考察，阿戈美拉汀片在各pH介质中的溶解性如下：

阿戈美拉汀片可吸收进入血循环，疗效与血药浓度可以建立良好的相关性，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。EMA于2018年7月颁布了《阿戈美拉汀生物等效性研究技术个药指导原则》^[2]，对本品生物等效性研究的关键设计做出了相关推荐。

1、研究类型

本品口服后吸收快速且良好，绝对生物利用度低（口服治疗剂量<5%），有明显首过效应，个体间差异较大。单次口服阿戈美拉汀片后，药动学参数C_max和AUC的个体内变异系数分别为13.34%~101.27%和11.77%~65.87%^[4]，有非常明显的高变异药物的特征。相关文献研究中其空腹和餐后C_max和AUC的个体内变异系数^[5]如下：

阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好，服药后1-2小时内达到血浆峰浓度。进食（标准饮食或高脂饮食）不影响阿戈美拉汀的生物利用度或吸收率，高脂饮食会增加个体差异。阿戈美拉汀消除速率快，平均的血浆消除半衰期为1~2小时。原研资料以及文献研究中药代动力学参数如下：

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，阿戈美拉汀的T_max中位值集中在0.68~2.0 h，因此可在该达峰范围内科学的设计采血点；阿戈美拉汀半衰期的均值范围为0.960~1.58 h，因此采血终点设计为10 h即可满足法规对于采血终点不短于3个末端消除半衰期的要求。

根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，一般推荐仅测定原形药物，对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，当代谢产物主要产生于进入体循环以前，并且代谢产物显著影响药物的安全性和有效性时，应测定该代谢产物。建议以原形药物评价生物等效性，代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。

阿戈美拉汀口服后主要经肝脏CYP1A2同工酶迅速代谢，CYP2C9和CYP2C19同工酶也参与阿戈美拉汀的代谢，但作用较小。主要代谢产物羟化阿戈美拉汀和去甲基阿戈美拉汀均无活性且在体内迅速结合，并经尿液排出。因此根据法规，仅需检测血浆中的原形药物阿戈美拉汀的浓度进行生物等效性的评价。

以C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞作为本品种生物等效性评价的指标，对于适用RSABE（即参比制剂的个体内标准差S_wr≥0.294）评价方法的生物等效性评价指标，其的单侧95%置信区间上限应小于等于零，同时受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。

以C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞作为本品种生物等效性评价的指标，受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90%置信区间应在80.00%-125.00%范围内（包括边界值）。

综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，申报生产的企业空腹和餐后试验均基本采用两制剂、四周期的完全重复交叉设计，样本量为68~136例不等，提示本品BE试验样本量与两制剂间质量的差异相关，开展体内BE研究前应充分评估制剂间的差异，可通过预试验进一步判断制剂质量并获取参比制剂个体内变异情况，为正式试验的样本量确定提供一定的参考依据。

阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好，绝对生物利用度低，个体间差异较大，进行仿制药开发时需要充分理解品种的体内过程，正确研判体内外相关条件下制剂的差异，并采用科学的试验设计，关注影响个体内变异的因素，采用准确的生物样本测定方法，才能更好、更快地推进本品一致性评价的进程。