作者  |  马科强

校对  |  王欣桐

糖尿病和心血管疾病、呼吸系统疾病并称为三大“慢性杀手”。我国是世界糖尿病第一大国。中国糖尿病患者数量居于首位，2019年糖尿病患者达到1.16亿人，患病率约为10.9%[1]，糖尿病患者人数仍有提升趋势。据国际糖尿病联盟数据，全球约4.25亿成人患糖尿病，中国占1.14亿，意味着全世界超过1/4的糖友都在中国，糖尿病人数占全球第一。众所周知，糖尿病最可怕的地方在于它的并发症，糖尿病导致的并发症不仅无法治愈，还会给患者带来巨大的痛苦，让疾病带来的经济负担更重。世界卫生组织预计，若不尽快采取行动，到2040年中国的糖尿病患者将增至1.5亿人，给健康和社会经济带来严重影响。

恩格列净由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和礼来（Eli Lilly and Company）联合开发，是一款高选择性的钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，每日口服一次。在血糖水平较高的2型糖尿病患者中，恩格列净可通过抑制SGLT2阻止糖被肾脏再吸收，从而让更多的糖分从尿液中排出。此外，恩格列净还可防止盐的再吸收，以增加体内盐的排泄，并降低身体血管系统的液体负荷。恩格列净诱导的体内糖、盐和水代谢变化使其可能有助于减少相关患者的心血管死亡。

恩格列净片（商品名：Jardiance®）于2014年05月以及2014年08月分别经欧盟（EMA）和美国（FDA）批准上市，用于2型糖尿病患者的治疗。在中国，恩格列净于2017年09月首次获批，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，商品名：为欧唐静®。2022年06月，该药再次获得NMPA批准用于射血分数降低的心力衰竭成人患者。2022年06月10日，恩格列净在中国获批第3项适应症，用于降低心力衰竭成人患者的心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述恩格列净片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

规格：（1）10 mg；（2）25 mg。

适应症：本品适用于2型糖尿病的单药治疗、与盐酸二甲双胍联合使用以及与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用。

用法用量：本品的推荐剂量是早晨10 mg，每日一次，空腹或进食后给药。在耐受本品的患者中，剂量可以增加至25 mg。

从溶出曲线可知，作为高溶解性药物，恩格列净片在各个介质中溶出在30min均已经达到85%以上，符合快速溶出的特性。原研说明书提示空腹状态下恩格列净片在1.5 h到达峰值浓度，因此pH1.2、pH4.5、pH6.0均为其体外溶出考察较为关键的溶出条件。

恩格列净是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物，这两个转运蛋白均为在人体肠道分布比较广泛的外排性转运蛋白，对于高溶低渗的药物，需重点关注辅料对转运体活性的影响。根据相关研究[6]，微晶纤维素、聚乙二醇类等辅料可抑制P-糖蛋白的活性，提高活性成分的膜渗透性，从而提升药物的吸收，因此在药学开发阶段需重点关注受试制剂和参比制剂在相关辅料成分的型号和含量的一致性。

恩格列净通过吸收进入人体循环从而发挥疗效，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2015年06月颁布了恩格列净片生物等效性研究技术个药指导原则（草案），对本品生物等效性研究的关键设计做出了相关的推荐。

1、研究类型

FDA个药指导原则推荐两序列、两周期交叉试验的设计，开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究。

根据相关文献[8]研究可知，恩格列净Cmax个体内变异约为14.67-16.25%，AUC的个体内变异约为5%左右，提示本品非高变异制剂，两周期的交叉设计满足生物等效性评价的目的。

2、血样采集

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，恩格列净空腹和餐后的Tmax中位值集中在1.0~4.0 h，极值范围为0.5-6.0 h，因此可在该达峰范围内科学的设计采血点；恩格列净半衰期的均值范围为8.93~13.87 h，因此采血终点可设计为48 h以满足法规对于采血终点不短于3个末端消除半衰期的要求。

3、检测物质

根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，一般推荐仅测定原形药物，对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，当代谢产物主要产生于进入体循环以前，并且代谢产物显著影响药物的安全性和有效性时，应测定该代谢产物。建议以原形药物评价生物等效性，代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。

恩格列净的代谢程度非常小，且主要三个代谢产物（葡糖苷酸共轭物）活性极低，与整体药理作用无关，同时FDA个药指导原则[7]推荐对血浆当中的恩格列净的血药浓度进行测量以进行生物等效性评价分析，因此本品生物等效性研究中的检测物质为血浆中的原型药物恩格列净。

4、生物等效性评价

以恩格列净的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价的指标，两周期交叉设计生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

原研2017年09月20日于国内首次获得批准上市，目前江苏豪森药业集团有限公司、四川科伦药业股份有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、江苏万邦生化医药集团有限责任公司和江苏奥赛康药业有限公司先后以化药4类报产该药并视同通过一致性评价，另有13家按照化药4类已提交申报资料，此外，青岛黄海制药、国药集团容生制药等企业也均已完成BE试验，市场可谓竞争激烈。

综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，所有申报生产的企业空腹和餐后试验均采用两周期、两序列交叉设计，样本量为48~76例不等，提示本品BE试验样本量与两制剂间差异以及个体内变异相关，开展体内BE研究前应充分评估制剂差异，临床试验过程中应注重个体内变异控制，提高临床试验质量。

糖尿病前期以生活方式干预为主，初期用以二甲双胍为代表的口服降糖药控制血糖，但后期仍需要注射胰岛素。据调查数据显示，国内仅有2%的糖尿病患者使用胰岛素类药物控制血糖，所以对口服药物的需求仍然很大。而且胰岛素治疗更容易带来低血糖、体重增加等风险，对患者来说意味着更复杂的治疗策略、医患配合和自我管理挑战，以及更高的成本。恩格列净的出现给很多糖尿病人带来了福音。

我司拥有非常丰富的降糖药的BE成功经验，其中单方制剂已经完成了包括恩格列净片、磷酸西格列汀片、达格列净片以及米格列奈钙片在内的多项正式BE研究，复方制剂完成了包括二甲双胍格列吡嗪片、二甲双胍维格列汀片、西格列汀二甲双胍片、吡格列酮二甲双胍片等在内的多项正式BE研究，在降糖药BE研究的方案设计和临床执行中均拥有非常丰富的经验，帮助众多申办者完成了降糖药品种的注册申报。

[1] 《IDF全球糖尿病概览》.

[2] Jardiance Assessment report（EMA）

[3] ДЖАРДИНС®俄罗斯上市说明书

[4] Jardiance, Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s) .

[5] 岳一军. 恩格列净二甲双胍片制备工艺的研究[D].浙江工业大学,2020.DOI:10.27463/d.cnki.gzgyu.2020.001178.

[6] 刘鑫,陈露露,方青,巨舸航,欧阳冬生.药用辅料对药物转运体影响研究现状[J].中国临床药理学杂志,2022,38(10):1128-1132.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2022.10.024.

[9]欧唐静®原研进口说明书.

[10]ジャディアンス錠日本IF文件.

[11]Li Xin., Liu Lihua., Deng Yang., Li Yuan., Zhang Ping., Wang Yangyang., Xu Bing.(2020). Pharmacokinetics and bioequivalence of a generic empagliflozin tablet versus a brand-named product and the food effects in healthy Chinese subjects. Drug Dev Ind Pharm, 46(9), 1487-1494. doi:10.1080/03639045.2020.1810263

[12]李晓斌,喻明,陈璐,汪楠,王诗婷,胡妮娜,王宁,王华伟,王文萍.两厂家恩格列净片的质量对比和生物等效性研究[J].中国新药杂志,2022,31(03):292-299.

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