丙泊酚中长链脂肪乳注射液人体生物等效性研究分析
发布时间：
2023-05-06
来源：
作者 | 马科强
一、背景
丙泊酚（即2，6-二异丙基苯酚）是目前临床上广泛使用的全身麻醉诱导剂和维持剂，作用于γ-氨基丁酸受体的A亚型（γ-aminobutyric acid type A，GABA-A），以快速起效和停药后快速恢复为特征。丙泊酚难溶于水，因此原研的阿斯利康公司利用费森尤斯卡比公司的脂肪乳技术［主要含长链三酰甘油的水包油乳剂（oil-in-water lipid emulsion）］，将其制成丙泊酚（长链脂肪乳）注射液，并于1986年首先在英国上市。此后，为了改善长链脂肪乳注射液的注射痛和肝负荷大等问题，贝朗公司和费森尤斯卡比公司相继开发了丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，改良后的剂型可降低注射剂辅料水相中的游离丙泊酚浓度，因而减小了注射痛；同时用中链三酰甘油替换了部分长链三酰甘油，使中链三酰甘油无需借助肉毒脂酰转移酶即可进入肝代谢，既减轻了肝负担，也降低了高三酰甘油血症的发生率。
随着丙泊酚专利到期，许多国内外药企都投入了丙泊酚仿制药的开发。丙泊酚脂肪乳注射液属于特殊静脉制剂，其药理学活性物质（active pharmacological ingredient，API，即丙泊酚）被脂肪乳包合，一方面增加了溶解度，另一方面也改变了药物的分布特征。当特殊剂型仿制药在某些关键质量属性（critical quality attributes，CQA）或生产工艺上与原研药存在差异时，除了进行更广泛的药学一致性评估，有时还需要开展生物等效性（bioequivalence，BE）研究评估仿制药和原研药的等效性。不过，丙泊酚脂肪乳注射液是疏松包合的剂型，其API在进入人体后迅速释放，进入效应室发挥作用。目前已上市的丙泊酚静脉注射剂包括丙泊酚乳状注射液（即长链脂肪乳注射液）、丙泊酚中/长链脂肪乳注射液等。
本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述丙泊酚中/长链脂肪乳注射液临床研究的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。
二、品种基本情况
通用名称：丙泊酚中/长链脂肪乳注射液
英文名称：Propofol Medium and Long Chain Fat Emulsion Injection
化学结构式：
规格：10mL:0.1g、20mL:0.2g、50mL:0.5g、50mL:1g、100mL:1g
适应症：本品是一种短效静脉用全身麻醉剂，可用于：
1)成人和1个月以上儿童的全身麻醉诱导和维持。
2)成人和1个月以上儿童诊断性操作和手术过程中的镇静，可单独使用也可与局部麻醉或区域麻醉联用。
3)16岁以上重症监护患者辅助通气治疗时的镇静。
三
生物等效性研究
根据《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》[1]，对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2021年09月17日颁布了《丙泊酚中/长链脂肪乳注射液生物等效性研究指导原则》[2]，该指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出了相关的推荐。
1、研究类型
根据《丙泊酚中/长链脂肪乳注射液生物等效性研究指导原则》的推荐，本品种建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹生物等效性研究。
2、受试者选择
健康受试者是血管条件均质性较为理想的受试人群，能更好的反映出受试制剂与原研药之间的PK差异，因此一般推荐健康男性和女性受试者。因研究药物需通过静脉推注的方式进行给药，因此对受试者的筛选需重点关注以下几点：①受试者有无麻醉意外史；②有无恶性高热等遗传病史、精神神经疾病病史、癫痫病史及有深度镇静/全身麻醉禁忌证；③既往或目前是否有呼吸功能不全、阻塞性肺部疾病史、哮喘史、睡眠呼吸暂停综合征等；④对丙泊酚或任何辅料（大豆油、中链甘油三酯、蛋黄卵磷脂、甘油、油酸、氢氧化钠等）是否过敏；⑤是否有脂肪代谢障碍或须慎用脂肪乳剂；⑥是否具有特殊体格异常状态，如严重外伤致颌面部皮肤或骨骼缺失者（此异常状态可能影响心电监护和脑电双频指数传感器的准确性，进而影响所采集监测值的准确性），或牙齿松动；⑦经评估是否有潜在困难气道风险（通过改良马氏评分评估气道）等。
3、给药剂量与给药方式
本品种临床使用的用法用量，推荐大多数小于55岁的成人丙泊酚脂肪乳注射液诱导剂量按体重计为1.5~2.5 mg/kg。既往的丙泊酚药代动力学、药效学和生物等效性研究多采用2 mg/kg静脉推注给药方式[3] ，在此给药方式下，受试者多快速进入麻醉状态。CDE发布的个药指导原则则推荐以30 μg/kg/min的速度恒速静脉输注30 min，此给药总剂量约为临床诱导麻醉剂量的一半，且给药速度慢、持续时间长，可显著降低受试者发生呼吸抑制或心血管不良事件的风险。
在临床实践中，一般推荐采用可提供药物匀速注射的静脉注射泵进行给药，受试者于给药当天早上给药前排空尿液后称量体重，以此作为基线体重，具体给药量计算如下：给药体积（mL）=30 μg/kg/min×受试者基线体重（kg）×30 min÷10000 μg/mL，注射泵给药速率（mL/h）=给药体积（mL）÷输注时间（0.5 h）。将与注射泵连接的导管提前排尽空气并插入受试者留置针里面，提前设定好给药体积/给药速率和输注时间，于计划给药时间启动注射泵，并于30 min时停止药物输注，即完成试验药物的给药过程。
图1 临床常用静脉注射泵参考图
4、血样采集
参考本品种原研说明书[4]，单次静脉注射丙泊酚后，丙泊酚能迅速地分布到脂肪和血管含量丰富的组织（如脑和肺等），形成快分布相，这是初期丙泊酚血药浓度迅速下降的主要原因。然后丙泊酚会向血流灌注率低的组织器官（如肌肉、骨骼等）分布，但分布缓慢，形成慢分布相，其药代动力学特征符合三房室模型。具有迅速分布（半衰期2~4min）、迅速消除（半衰期30~60 min）、缓慢消除相（半衰期184~382 min）的特点。
设计药代动力学采血点应涵盖药时曲线的浓度上升段、Cmax（在停药点附近）、浓度达稳段和浓度下降段的不同时相。此外，由于丙泊酚的快速分布相平均半衰期仅为3 min，停药后丙泊酚血浆浓度会迅速下降，停药后哪怕是1 min的延迟都有可能使所采样本的丙泊酚血浆浓度显著下降，因此需在停止输注的时刻附近密采以准确采集到峰值浓度。药代动力学采血点可设计为开始给药前0 h（1 h内）和开始给药后5、10、20、25、30（给药结束时）、32、35、40 min及1、1.5、2、3、4、6、8或12 h[5]。如发生超窗，按照实际采血时间进行分析。
5、药效学指标收集
根据《丙泊酚中/长链脂肪乳注射液生物等效性研究指导原则》建议，试验过程中应监测脑电双频指数（BIS），以评估受试者的麻醉深度，该药效学参数可作为次要终点指标进行生物等效性的评价，以支持受试制剂与参比制剂的疗效可比性。
实际临床试验开展过程中，推荐于给药前5 min开始记录受试者脑电双频指数，时间间隔为1 min，取5次均值做为基线值，然后于药物输注开始后60 min内每1 min记录1次BIS，根据收集到的药效学数据（BIS值）的情况计算药效学参数，并提交从给药到给药结束后时间t内BIS值-时间曲线下面积（BISAUC0-60min）、药过程中BIS达到的最低值（BISmin）、最小BIS值出现时间（t-BISmin）结果。
6、生物等效性评价
本品指导原则推荐以丙泊酚的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞作为生物等效性评价的指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。
7、实施要点
7.1 给药
建议选用受试者一侧手臂（一般为肘部）用于静脉推注试验用药物。试验用药品开启后，应立即抽入无菌注射器内。按照CDE指导原则推荐的给药方案，BE试验给药体积小、速度慢、时间长，可能因为受试者的血管条件或血管压力变化而发生给药减速或中断，影响实际总给药量，建议如下：①观察受试者给药部位是否出现漏液或渗液。选择充盈、弹性好、便于穿刺和观察的静脉血管，并根据血管的粗细合理使用不同型号的留置针。实时观察输液部位有无外渗，肿胀，局部颜色、温度、血管走向有无索状红线等；同时仔细询问受试者注射部位的疼痛情况，以判断是注射痛还是给药异常造成的疼痛。如发现给药异常，应立即停止试验。②保持给药通路通畅。可采取给药前抽回血和生理盐水冲管的方法避免血管堵塞导致给药异常。
给药过程中，需注意观察受试者有无过敏反应、喉痉挛、呛咳、呕吐、误吸等异常医学事件，并在注射过程中、给药结束后询问受试者有无注射痛，记录受试者注射痛的性质（刺痛、烧灼、钝痛），疼痛的程度（无疼痛、轻度、中度、重度即几乎无法忍受，可通过VAS评分进行评价）。由于丙泊酚注射液存在低血压和心律失常、呼吸抑制、注射痛等相关药物不良反应，虽然给药剂量较低，给药过程中受试者基本处于意识清醒状态，但为了确保受试者安全，麻醉医师应密切观察受试者生命体征和麻醉深度，按方案规定的救治应急预案处理AE并做记录。
7.2 受试者麻醉监护
在给药过程中，丙泊酚常见的药物不良反应有低血压和呼吸抑制，这些药物不良反应与丙泊酚的给药剂量和给药速度有关。为保障受试者安全，建议对呼吸、体温、循环系统进行监测，给药开始前10~15 min至给药结束后30 min使用监护仪对受试者的生命体征进行实时监测，建议在给药开始0~30 min时，每隔5 min记录一次参数，30 min~1 h时，每隔15 min记录一次参数，包括收缩压、舒张压、心率、呼吸频率、血氧饱和度（SpO2）等指标。主要包括以下几个方面。
①呼吸监测：麻醉期间最容易和最先受到影响的是呼吸功能。采用监护仪监测呼吸时，受试者若发生体动则会影响监测结果，在此情况下可采用人工计数，麻醉医师可通过观察呼吸的幅度、频率和节律记录呼吸值。此外，需要持续监测SpO2，开始给药前至受试者完全清醒期间，受试者全程需接受鼻导管给氧。
②体温监测：体温降低可能影响药物代谢速度。于给药后若干时间点测量受试者的体温，若受试者体温降低，可采取保暖措施（如盖被、热水袋等）。
③血压监测：丙泊酚常见药物不良反应有低血压，若给药前血压正常，给药后血压降低经研究者判定异常且有临床意义时应及时处理。麻醉过浅可引起机体的应激反应，使血压升高、心率增加，若给药前血压正常，给药后血压升高，且经研究者判定异常且有临床意义时也应及时处理。
麻醉监护还应注意同一受试者不同周期，使用同一监护系统（尽可能同一组麻醉医生和护士），并排除监护设备周围的干扰信号，保持心电监护、血氧饱和度、BIS监测模块等连接线路通畅无折叠，与受试者皮肤表面接触良好，BIS监护电极片应连接牢固，必要时用乙醇擦拭额头部油脂，避免受试者抬眼皱眉引起BIS值缺失。
7.3 受试者管理
为避免受试者体重发生较大变化影响两周期的给药体积，研究人员需特意嘱咐受试者于整个研究期间保持健康的饮食习惯、避免暴饮暴食。于两周期给药当天早上均测定受试者基线体重以判断受试者体重是否发生较大变化，若受试者两周期基线体重检测偏差大于5%则经研究者判断需退出试验，需要研究方案中预先设定该退出标准。
为防止受试者麻醉引起反流误吸，结合方案要求，受试者给药前至少10 h禁食，给药前及给药开始后2小时内禁止饮水，给药后至少4 h禁食，以保障受试者安全。
7.4 仪器管理
为尽量避免仪器对试验产生的影响，需要特别注意以下几个方面：①确保同一例受试者两周期使用同一监护系统和同一台输液泵；②麻醉机、监护仪和输液泵使用过程中不要随意移动；③监护仪（含心电监护、BIS模块）的系统时间、麻醉信息系统的时间需要与无线同步时钟保持一致；④若监护仪系统数据不可溯源，可采用录像、拍照等方式获取试验数据的影像资料。
8、国内申报情况分析
费森尤斯卡比公司原研产品（竟安®）于2006年于国内首次获得批准上市，目前扬子江药业集团有限公司、四川科伦药业股份有限公司、四川国瑞药业有限责任公司、江苏盈科生物制药有限公司和江苏恒瑞医药股份有限公司等多家厂商先后以化药4类或一致性评价补充申请的方式提交申报并已获批/过评，另有远大生命科学（武汉）有限公司、石家庄四药有限公司等5家厂商按照化药4类提交申报资料并在审评中，市场可谓竞争激烈。
综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，所有申报生产的企业均采用空腹给药、两周期、两序列交叉设计，样本量为24~38例不等，提示本品BE试验样本量与两制剂间差异以及个体内变异相关，临床试验过程需严格且规范，确保制剂个体内变异可控，从而提高临床试验质量。
图2 CDE在审评品种目录
四、总结
本文总结了丙泊酚中/长链脂肪乳注射液生物等效性研究的现状，结合现有相关技术指南和研究现状，期望为本品仿制药研发BE试验的技术攻关提供有价值的参考。
我司致力于帮助众多申办者进行复杂和高难度制剂的临床评价。其中，在特殊注射制剂BE研究领域积累了丰富的试验设计和临床开展经验，我司目前已完成丙泊酚中/长链脂肪乳注射液和依托咪酯乳状注射液等精麻类药物的BE并已成功等效，且同时在开展包括阿瑞匹坦注射液（静脉乳）、棕榈酸帕利哌酮注射液（微球）、注射用利培酮微球等在内的多个复杂注射制剂的BE研究，成功助力多家药企完成高难度复杂注射制剂的临床评价及申报生产。
五、参考文献
［1］《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》
［2］《丙泊酚中/长链脂肪乳注射液生物等效性研究指导原则》
［3］杨柳, 阳国平, 黄洁, et al. 丙泊酚注射液在健康志愿者中的药代动力学与药效学[J]. 中国临床药理学杂志, 2013, 29(002):136-138.
［4］丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（竟安®）说明书.［EB/OL］. 北京: 中国食品药品监督管理总局. 2015-01-30［2018-04-02］. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/114002.html.
［5］陈凯锋, 黄洁, 周翔,等. 丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的生物等效性和药效学研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2021, 37(15):5.
［6］孙卓,陈霞,王松. 丙泊酚脂肪乳注射液生物等效性研究的设计考量和实施要素[J]. 中国临床药理学杂志, 2020, 36(22):5.
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