作者  |  马科强

氯氮平是一种多巴胺-5-HT受体阻断剂，由瑞士山德士（诺华前身）研发，最早于1972年在瑞士上市，2004年获批进入中国。目前国内上市的氯氮平制剂主要包括氯氮平片、氯氮平分散片和氯氮平口腔崩解片，其中氯氮平口腔崩解片由JAZZ PHARMACEUTICALS在普通片剂的基础上进行改良研发，于2004年02月在美国批准上市，口腔崩解片方便患者服用，可提高患者用药顺应性，同时可减少其拒绝服药或藏匿药物的机会，能够提高药物对精神病患者的疗效。国内最早于2010年批准生产氯氮平口腔崩解片，目前共4家企业拥有5个生产批文。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述氯氮平口腔崩解片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

通用名称：氯氮平口腔崩解片

英文名称：Clozapine Orally Disintegrating Tablets

化学结构式：

规格：25 mg、100 mg。

氯氮平通过吸收进入人体循环从而发挥疗效，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2015年05月颁布了《氯氮平口腔崩解片生物等效性研究技术个药指导原则（草案）》[4]并于2022年02月修订该指导原则，CDE于2021年09月发布了《氯氮平片生物等效性研究技术指导原则》[5]，均对品种生物等效性研究的关键设计做出了相关的推荐。

FDA和CDE个药指导原则针对氯氮平制剂的生物等效性研究均建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展稳态人体生物等效性研究。

受试者选择入选精神分裂症患者，由于需要保证研究期间患者的病情稳定，在两周期间可不设置洗脱期，使患者处于不间断用药的状态。

通常BE研究选择健康人作为受试者，健康人群一般没有严重疾病和基础用药干扰，其均质性相对较好，在对比受试制剂和参比制剂的体内PK差异时也更为敏感。当健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时则建议入选试验药物的目标适应症人群。在国内外早期对氯氮平的BE研究中，曾采用健康人群作为受试对象，但由于很多健康受试者出现了严重不良事件（即使给药剂量较低时），诸如低血压、心动过缓、晕厥以及心搏停止等[6]。后来，基于“健康受试者应用氯氮平有明显的安全性问题”，FDA不再推荐BE研究在健康受试者中进行，而是以服用较高剂量（每12 h接受100 mg倍数的治疗剂量）氯氮平的患者进行稳态BE研究。

CDE发布的氯氮平片个药指导原则中也建议“选用精神分裂症患者开展氯氮平片的BE研究，并且基于伦理方面的考虑，建议受试人群选用长期服用氯氮平的患者，或既往服用并可耐受氯氮平的患者”。因此本品生物等效性研究建议纳入已经服用长达3个月稳定剂量的氯氮平，且日服剂量为150~350 mg，并在研究期间能够耐受每隔12 h服用100 mg氯氮平口腔崩解片、符合DSM-5或ICD-10精神分裂症诊断标准的患者。

根据FDA个药指导原则，推荐受试者每次服用受试制剂或参比制剂100 mg，每天两次，给药间隔12小时，持续服用10天。

图1 口崩片给药方式

一般而言，多次给药PK研究应至少采集3个谷浓度数据，以确定是否达稳态，避免受试制剂和参比制剂在未达稳态时获得不合理的评价结果。对于稳态BE研究，血样采集通常应在达到稳态后进行，于各周期末次给药后进行密集采血，采血时为一个给药间隔（12h） 。根据原研相关资料和文献数据，氯氮平稳态的Tmax中位值集中在1.97~2.8 h，极值范围为1-6 h，因此可在该达峰范围内科学的设计采血点。

根据氯氮平片（クロザリル錠25mg/100mg）日本IF文件[3]相关研究，精神分裂症患者服用氯氮平37.5 mg、75 mg和150 mg，一天两次，连续服用7天后，第6、7和8天血药谷浓度数据见下表，3天第一次给药前血药谷浓度数据基本一致，因此得出结论：氯氮平在连续给药的第6天达到了稳态。因此，谷浓度样本采集开始时间不应早于给药后第六天。

表 精神分裂症患者重复服用不同剂量后氯氮平后第6、7和8天的血浆谷浓度

抗精神分裂症药物在患者人群中进行BE研究时，除了因不良事件治疗的合并用药外，有时为了保证患者在研究期间稳定病情，还会在导入期和正式期给予一些特定的合并用药，不恰当的用药可能会影响试验药物的血药浓度和PK参数，进而影响BE结果的评价。所以在患者稳态BE研究时应关注合并用药的种类，如实记录研究过程中的合并用药，尽量选择不影响试验PK药物行为的其他药物联用，并对可能影响研究结果的合并用药进行详细评估；如果经临床评估无法避免合并用药时，建议对BE研究的两周期采用相同策略的合并用药，以平衡两周期合并用药的影响。

与一般单次给药选择Cmax和AUC为主要的评价指标不同，多次给药稳态研究中，需以氯氮平的Cmax,ss、AUC0-τ,ss为评价指标，其中Cmax,ss为稳态条件下的达峰浓度，AUC0-τ,ss为达稳态后，任意一个给药时间间隔的血药浓度-时间曲线下面积。本品种生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax,ss、AUC0-τ,ss几何均值比值的90%置信区间应该落在80.00~125.00%之间。

应采用统计学方法评估受试制剂与参比制剂的波动系数的相似性，以及密集采样前的谷浓度是否已达到稳态水平。

国内目前氯氮平片、氯氮平分散片和氯氮平口腔崩解片等剂型共拥有将近90个生产批文，本品的一致性评价工作开展正如火如荼。其中，寿光富康制药有限公司的氯氮平分散片（100 mg），江苏恩华药业股份有限公司、万邦德制药集团股份有限公司和常州制药厂有限公司等9家企业的氯氮平片（25 mg）均已经通过或视同通过仿制药一致性评价，另外，双鹤药业（海南）有限责任公司的氯氮平口腔崩解片、湖南中南制药有限责任公司的氯氮平片于近期均按照补充申请获CDE受理承办，本品的市场竞争力得到进一步提升。

在一线抗精神病药物足量足疗程的治疗下，仍然有20%-30%的精神分裂症患者，对≥2种药物反应不足。这是难治性精神分裂症（TRS）的临床定义。难治性精神分裂症患者的生活质量显著降低，社会经济成本显著增加，从而造成巨大的个人和社会负担。自1988年以来，氯氮平已被所有指南推荐为治疗TRS的金标准。荟萃分析显示，氯氮平在总体症状方面优于第一代抗精神病药物，在总体症状、阳性和阴性症状方面优于第一代和第二代抗精神病药物。氯氮平显著的新特性包括其对特定5-HT受体的活性，尤其是作为5HT1A部分激动剂和5HT2A拮抗剂。氯氮平仍然是我们最有效的抗精神病药，也是FDA批准用于治疗难治性精神分裂症的唯一药物。

我司在抗精神病药物领域拥有丰富的临床试验开展经验，其中，湖南洞庭药业股份有限公司的氯氮平片（25 mg）由我司“一站式”临床研究完成（合作共建单位湖南省脑科医院承担临床、舍同智能负责招募、先领医药负责SMO服务、砝码柯数据执行数据管理和统计分析），于2021年04月29日成功通过一致性评价，并参与国内氯氮平片BE研究个药指导原则制定的讨论工作。我司同样采用“一站式”临床研究服务，协助双鹤药业（海南）有限责任公司完成了氯氮平口腔崩解片（25 mg）一致性评价的临床研究，并已于2023年01月获CDE受理，正在审评审批中。