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都正干货 | 解决生物基质中酯类前体药物不稳定的常见措施

都正干货 | 解决生物基质中酯类前体药物不稳定的常见措施

  • 分类:学术干货
  • 作者:
  • 来源:
  • 发布时间:2019-10-24
  • 访问量:0

都正干货 | 解决生物基质中酯类前体药物不稳定的常见措施

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      前体药物,在给药后会转化成具有药理活性的目标药物。大多数前体药物含酯类结构,通过衍生化其结构中的羧基或羟基而生成,所以在转化成目标药物的过程会受到体内多种酯酶的催化。同样,它们在体外也会发生水解反应,如样品采集、前处理、储存和解冻等过程,因此在对生物样品分析前,应避免前体药物在体外发生分解,常见的预防措施有以下几点供参考:

 

01

温度控制

      温度控制对生物样品中不稳定分析物的分析可靠性起着关键作用。通常是将样品处理在冰水浴(0~4℃)中,分析物在生物基质中的酶催化降解速率要比室温(22℃)下慢的多。待分析基质是血浆时,一般将全血4℃低温离心得到血浆,然后将血浆样品立刻冷冻,尽可能缩短样品采集到冰箱冷冻的有效间隔。

 

 

02

抗凝剂选择

      不同抗凝剂可能会影响到化合物的稳定性。常见的抗凝剂有肝素和EDTA,两者作用机制不同,肝素能加速凝血酶失活。而EDTA鳌合钙离子,阻断凝血链式反应,并能够抑制磷脂酶和酯水解酶的活性。因此,常用EDTA作为酯类前体药物血浆中的抗凝剂。

 

 

 

03

PH控制

      大多数酶反应都有一个窄的工作PH窗口,常用的PH调节剂有不同浓度的甲酸、乙酸、磷酸等。在使用过程中应调整加入PH调节剂的强度和种类,以降低试验样品的黏度。

 

 

04

酶抑制剂

      酶抑制剂可以用来稳定生物样品中前体药物和酶不稳定化合物。用酶具有专属性和选择性,所以选择和使用合适的脂酶抑制剂非常重要。实际使用过程中,将一个或多个候选酯酶抑制剂配制在目标生物基质中,利用不同浓度评价其对基质中前体药物稳定性的影响。常见酯酶抑制剂有砷酸钾、哌唑嗪、乙酰胆碱、毒扁豆碱等。

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