都正科普丨惊！这么多人都不知道的事儿！TDM与肿瘤治疗
发布时间：
2019-04-29
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治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，简称TDM），是通过测定血液中或其它体液（如唾液、尿液等）中药物的浓度，并利用药代动力学原理制定个体化给药方案，以避免或减少毒副作用。
化疗是化学药物治疗的简称，通过使用化疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。化疗和手术、放疗一起并称肿瘤治疗的三大传统手段。
手术和放疗属于局部治疗，只对治疗部位的肿瘤有效，对于潜在的转移病灶和已经发生临床转移的癌症就难以发挥有效治疗了。而化疗是一种全身治疗的手段，无论采用什么途径给药，化疗药物都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织。
因此，对一些有全身播撒倾向的肿瘤及已经转移的中晚期肿瘤，化疗都是主要的治疗手段。
临床使用的化疗药物均有不同程度的毒副作用，它们在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤正常细胞，尤其是杀伤血液、淋巴组织细胞等，从而破坏人体免疫系统，导致肿瘤可能迅速发展，造成严重后果。
因此，对于化疗药物进行浓度监测，适时调整给药方案，有助于减少毒副作用，提高患者生存期和生存质量。
目前药动学和药效学关系较明确的化疗药物有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶类、紫杉醇等，这些药物的TDM运用较为成熟。
甲氨蝶呤
氨蝶呤（Methotrexate，MTX），为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到抑制细胞的生长与繁殖。
甲氨蝶呤主要用于急性淋巴细胞白血病、高风险淋巴瘤、骨肉瘤等疾病的治疗[1]。通常大剂量的甲氨蝶呤治疗过后，需要使用甲酰四氢叶酸钙（CF）实施解救。甲氨蝶呤治疗的药效和毒性往往伴随发生，都与浓度及维持时间密切相关。因此在给药之后的多个时间点，需要检测其血药浓度，用来判断是否排泄延迟引发毒副作用，及时调整CF的解救剂量。
氟尿嘧啶类
以5-氟尿嘧啶（5-Fu）为代表氟尿嘧啶类药物，是治疗结直肠癌、头颈部癌、胃癌、胰腺癌及乳腺癌的主要药物。双氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）的活性影响5-Fu的代谢，体内DPD酶缺乏的患者在接受5-Fu治疗后可造成严重甚至危及生命的不良反应。尽管如此，受检测方法的限制，DPD酶检测并未得到推广。此外DPD酶不能准确预测毒性，只能用作参考。有研究表明，5-Fu的毒性与血药浓度及AUC（药时曲线下面积）具有更紧密的联系，通过TDM预测毒性的做法得到了更多的认同[2]。
紫杉醇
紫杉醇（taxol）是从短叶紫杉树皮中提取的一种天然生物碱，目前其应用十分广泛，主要对卵巢癌有良好的治疗效果，对胃癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等也具有一定疗效。
有专家指出，紫杉醇血药浓度大于0.05 μmol/L的持续时间是临床预测结局的良好指标，肿瘤完全缓解、部分缓解的比例以及无进展生存期与该时间呈正相关。血药浓度大于0.1 μmol/L的持续时间和中性粒细胞百分比降低具有显著相关性[3]。
以上几种作为实施TDM的化疗药物代表，在临床已得到运用。还有部分药物剂量与疗效和毒性相关性明确，但是靶值范围尚有争议，尚需要更多的临床数据支持，未来有望应用于临床中，如铂类、白消安、蒽环类等。还有大部分抗肿瘤药物剂量与疗效和毒性的关系尚不明确，需要更深入的研究。
此外，对于靶向药物，同样也应进行TDM，目前在小分子药物中研究较多，如用于治疗慢性髓性白血病（CML）和恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的伊马替尼（Imatinib），有研究表明，其临床疗效与其谷浓度密切相关。在欧洲的白血病治疗建议中，对于CML患者的疗效应通过血药浓度监测进行评估[4]。
大分子靶向药物，将是TDM发展的下一个方向。
参考文献：
[1] Ackland S P, Schilsky R I. High-dose methotrexate: a critical reappraisal[J]. J Clin Oncol, 1987, 5(12)
[2] 刘敬弢，张艳华. 抗肿瘤治疗药物监测与合理应用研究进展[J]. 中国新药杂志，2015,24(16)
[3] Jiko M，Yano I，Sato E. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics
of paclitaxel with carboplatin or gemcitabine，and effects of CYP3A5 and MDR1 polymorphisms in patients with urogenital cancers[J]. Int J Clin Oncol，2007，12(4)：284.
[4]王晶，李雅倩，周于禄，张曦，裴齐. 抗肿瘤药物的治疗药物监测研究[J]. 中国临床药理学杂志，34(24)