导读：

硫酸羟氯喹是新冠肺炎治疗药物的焦点品种，美国总统特朗普曾多次公开推荐，钟南山院士也明确认可其疗效，美国FDA更在3月28日签发了紧急使用授权。

据相关研究分析表明，2018年硫酸羟氯喹国内市场约10亿元，在新冠疫情下仍有较大提升空间。但目前国内仅有两家可批产：原研赛诺菲和国内仿制厂家上药中西制药（上海医药 ） 。据上海医药年报披露，其毛利率约70%。

对药企而言，若想在新冠肺炎治疗药物中占据一席之地，硫酸羟氯喹是最佳选择。今年以来，除上海医药和赛诺菲已进行补充申请外，西安海欣制药、江苏知原、江苏神华等也申请了仿制，广生堂药业也宣布与北京阳光诺和共同研发硫酸羟氯喹片。

然而，硫酸羟氯喹的研发存在一定难度：杂质谱、杂质含量不确定，稳定性尚不明确，药学质量控制难度大；不良反应多，和许多药物存在相互作用，临床研究难度大等。

本文通过对硫酸羟氯喹片市场前景和研发要点的解析，希望为广大医药同仁研发工作带来参考。都正生物可提供“药学+临床”一站式药物研发服务，助力药企实现弯道超车！

目录

1、药品概述

2、市场信息

3、药学及BE研究情况

4、参考资料及文献

1、药品概述

1.1 品种介绍

硫酸羟氯喹片，英文名称Hydroxychloroquine Sulfate Tablets，片剂，规格0.2 g.

羟氯喹( hydroxychloroquine，HCQ) 是科学家于 1946 年在氯喹的基础上研究出的 4-氨基喹啉类的新型抗疟药，于 1955 年经过美国食品药品监督管理局( FDA) 批准用于治疗系统性红斑狼疮。与氯喹相比，其结构多一个羟基基团，这使其在保留原有氯喹药效的同时，毒副作用较氯喹显著降低。

（1）结构式

（2）CAS：747-36-4

分子式：C18H26ClN3O·H2SO4

分子量：433.95

1.1.1 成分性状

本品主要成份为硫酸羟氯喹。其化学名称为：2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐。本品性状为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1.1.2 适应症

类风湿关节炎，青少年慢性关节炎，盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及有阳光引发或加剧的皮肤病变。也可用于治疗及预防非复杂性疟疾。

1.1.3 用法用量

口服，成人每日0.4 g，分1～2次服用，根据病人的反应，该剂量可持续数周或数月。长期维持治疗，可用较小的剂量，每日0.2 g～0.4 g即可。

1.1.4 不良反应

血液和淋巴系统疾病：骨髓衰竭，贫血，再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症和血小板减少症。据报道患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症的人发生溶血；

心脏疾病：心肌病，可能导致心力衰竭，在某些情况下甚至是致命的后果。延长QT间隔，室性心律失常和尖端扭转性心动过速；

耳朵和迷路疾病：眩晕，耳鸣，眼球震颤，神经性耳聋，耳聋；

眼部疾病：不可逆性视网膜病变，视网膜色素沉着改变（牛眼外观），视野缺损（中央近视）和视觉障碍（视敏度），黄斑病变（黄斑变性），暗适应降低，色觉异常，角膜改变（水肿和混浊）），包括有或没有伴随症状（光晕，畏光，视力模糊）的药物角膜沉积；

胃肠道疾病：恶心，呕吐，腹泻和腹痛；

一般疾病和给药部位情况：疲劳；

肝胆疾病：肝功能检查异常，急性肝衰竭；

免疫系统疾病：荨麻疹，血管性水肿，支气管痉挛；

代谢和营养失调：食欲下降，低血糖，卟啉症，体重减少；

肌肉骨骼和结缔组织疾病：感觉运动异常，骨骼肌肌病或神经肌病，导致近端肌肉群进行性无力和萎缩，肌腱反射降低和神经传导异常；

神经系统疾病：头痛，头晕，癫痫，共济失调和锥体外系疾病，例如肌张力障碍，运动障碍和震颤；

精神疾病：影响/情绪不稳，神经质，易怒，噩梦，精神病，自杀行为。

1.1.5 药学信息

1.1.5.1 药理机制

羟氯喹具有抗疟、免疫调节、抗病毒、抗菌和抗真菌等药理学作用。作用机制与巯基的相互作用、干扰酶的活性、和DNA结合、稳定溶酶体膜、抑制前列腺素的形成、抑制多形核细胞的趋化作用和吞噬细胞的作用、可能干扰单核细胞白介素1的形成和抑制中性粒细胞超氧化物的释放。羟氯喹的抗疟作用机制与氯喹相似，通过阻止亚铁血红素聚合为疟原虫色素，而发挥抗疟作用。羟氯喹可以抑制T 细胞的增殖，减少促炎性细胞因子的产生，例如INF-γ、TNF、IL-1、IL-6 和IL-2，还能够阻止Toll 样受体( toll-like receptors，TLR) 与核酸配体的相互作用，从而减少先天性免疫的激活。

羟氯喹的抗病毒作用机制尚未完全清楚。有研究者认为，羟氯喹是亲脂的弱碱，较容易通过细胞质膜在溶酶体聚集，溶酶体中高浓度的羟氯喹能将溶酶体的pH 值从正常值( 4.7-4.8) 增加至6.0，从而影响溶酶体中蛋白酶的活性，干扰溶酶体的正常功能，进而发挥抗病毒作用。另外，有研究表明羟氯喹可通过改变血管紧张素转化酶2( ACE2) 受体蛋白的糖基化修饰，阻断病毒进入人体细胞，从而抑制病毒的侵入。

1.1.5.2 BCS分类

Ⅲ类。

1.1.5.3 药代动力学参数

1.1.5.4 转运体及代谢酶等

转运体：ABCB1（抑制）；SLCO1A2（抑制）

代谢酶: CYP3A4（底物）；CYP2D6（抑制）

LogP：/；pKa：9.67；

1.2 研发情况

国内仅有两家批产：原研Aventis Pharma Limited和国内仿制厂家上海上药中西制药有限公司。本品属于注册分类4类，目前本品在国内已有1家药企上市，1家药企已提交申报资料，2家药企完成临床试验，1家药企正在申报一致性评价（具体详见药学及BE研究情况）。

2 市场信息

2.1 销售情况

2.1.1 销售价格

列出几种常见产品的销售价格，详见下表。

注：表格信息参考药智网。

2.1.2 市场销售额

硫酸羟氯喹国内仅上药中西制药（上海医药）持有生产批文，另有赛诺菲硫酸羟氯喹进口。由于主要适应症为自身免疫类疾病，该产品销售额远高于磷酸氯喹。至2016年，已是美国处方次数最多的135种药物之一。2018年我国硫酸羟氯喹销售额达10.92亿元，其中上药中西制药市场份额达75.54%，赛诺菲市场份额为24.46%。近几年硫酸羟氯喹片全国销售额及同比增速信息如下：

注：数据来源中国产业信息网

日前，在全球第一推销员特朗普先生的助攻下，全球疯抢氯喹和羟氯喹。据了解，该药物的原料药从之前的1000元以内疯涨到7000-8000元每公斤，并且还需要排期等货， 不少公司也因此赚得盆满钵满。从3月19日特朗普记者会上推销氯喹起，氯喹概念的上海医药（601607）也累积上涨了15%。

2.2 市场分析

2.2.1 市场概况

硫酸羟氯喹1955年在美国上市，用于疟疾、类风湿性关节炎、红斑狼疮治疗。该品种已在加拿大、法国、德国、澳大利亚、中国、日本等70多个国家获得批准。在美国和欧洲有多家仿制药上市，但在国内仅有两家批产：原研Aventis Pharma Limited和国内仿制厂家上海上药中西制药有限公司。硫酸羟氯喹片市场格局如下：

注：数据来源中国产业信息网

此药品的国内市场被上海医药集团和赛诺菲制药公司垄断。但不乏竞争者，比如在2020年4月，广生堂和北京阳光诺和达成合作，共同开发硫酸羟氯喹片，探究其在新冠肺炎治疗中的作用。

2.2.2 市场前景分析和学术报道

新型冠状病毒肺炎( coronavirus disease-19，COVID-19) 的感染人数不断增加，医疗形势十分严峻，潜在治疗药物、疫苗与干细胞替换方法不断涌现，寻找特效的治疗药物和最佳的治疗方案迫在眉睫。

早在今年二月武汉大学人民医院曾发布消息称，发现羟氯喹对新冠肺炎患者治疗有效果。该院在临床试验中，20例患者在使用羟氯喹药物后，症状出现好转。上海市开展羟氯喹治疗轻中度新冠病毒肺炎的全国多中心临床研究，已入组184例。初步结果显示羟氯喹治疗有效且更安全，在“上海方案”中治疗性药物列首位。氯喹在小样本临床试验中展现了优于洛匹那韦 /利托那韦( 克力芝) 的临床抗病毒治疗效果。鉴于氯喹在日前的小样本临床试验中已经初步展现了优于洛匹那韦/利托那韦( 克力芝) 的治疗新型冠状病毒肺炎( COVID-19 ) 的临床效果，已被纳入了国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案( 试行第六版) 》，近日广东省科技厅及广东省卫生健康委磷酸氯喹治疗新冠状病毒肺炎多中心协作组又出台了《磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识》，这些参考指南为抗新冠病毒指明了方向并提出了新的挑战。

法国目前也有一项36例的临床试验结果显示，接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的患者，第6天鼻咽拭子病毒转阴率为100％；羟氯喹单药治疗的患者为57.1％；对照组为12.5％（p<0.001），并且与无症状患者相比，具有症状的患者药物疗效更显著。2020年3月28日，美国FDA紧急批准硫酸羟氯喹和磷酸氯喹用于治疗COVID-19的临床试验。2020年4月21日，一项由美国国立卫生研究院和弗吉利亚大学（National Institutes of Health and the University of Virginia.）资助的研究表明：“接受羟氯喹治疗”新冠肺炎的对照组，“死亡率更高”！这项在美国退伍军人卫生管理局医疗中心进行的研究中， 对368位患者进行了比对，有97位服用羟氯喹的患者死亡率为27.8％。158名未服用该药的患者死亡率为11.4％。但是，该医学文章待评审，暂未发表。

羟氯喹是否具有对新冠肺炎的治疗作用，还需要更多研究结果的发表证实。在当今形势下，如果硫酸羟氯喹片对COVID-19有有效治疗作用，可以预测羟氯喹片的市场规模和生产消费会进一步扩大；如果无有效作用，结合近几年销售额增速信息，其市场规模将趋于平稳增长态势。

3、药学及BE研究情况

3.1 备案及审评情况

目前销售企业：原研AventisPharmaLimited、上海上药中西制药有限公司。

原料批产厂家：6家，分别为上海中西三维药业有限公司、苏州长征-欣凯制药有限公司、福安药业集团重庆博圣制药有限公司、武汉武药制药有限公司、重庆康乐制药有限公司、江苏神华药业有限公司。

CDE备案及资料审评情况：

3.2 研究周期

硫酸羟氯喹片整体研究周期约19个月，其中药学研究周期约19个月，BE研究周期约7个月的时间。因BE预试验可以在药学的中试批次放大阶段（T+9）后开展，故整体研究周期约19个月。

3.3 药学和BE研究

3.3.1 药物的相互作用

研究表明，羟氯喹与许多类型的药物存在一定的相互作用，临床使用时要特别注意，避免与以下药物合用:

( 1) 硫酸羟氯喹能够增加体内地高辛的水平。

( 2) 延长 QT 间期的药物和其他致心律失常药物。此外，如果羟氯喹与其他致心律失常药物同时使用，可能会增加诱发室性心律失常的风险。

( 3) 已知可降低惊厥阈值的甲氟喹和其他药物。

( 4) 抗癫痫药: 与羟氯喹合用可能影响抗癫痫药的活性。

( 5) 甲氨蝶呤: 甲氨蝶呤与羟氯喹联合使用还未被研究，可能会增加不良反应的发生率。

( 6) 环孢素: 当环孢素和羟氯喹联合使用时，血浆环孢素水平升高。

3.3.2 药代动力学特征

（1）吸收、分布

口服后，羟氯喹被快速和几乎全部吸收。在一项研究中，给予健康受试者400 mg单剂量的羟氯喹后，其平均血浆峰浓度在53-208 ng/ml范围，平均水平为105 ng/ml。血浆达峰浓度的平均时间为1.83小时。母体化合物和代谢物广泛分布于机体。

（2）代谢、排泄

羟氯喹具有和氯喹相似的药理作用、药代动力学和体内代谢过程。根据给药后的时间，平均血浆消除半衰期变化如下：血浆达峰浓度后0-10、10-48、48-504小时分别为5.9个小时、26.1个小时和299个小时。

3.3.3 临床药代动力学

赛诺菲制药出品的硫酸羟氯喹片的商品名称为赛能/ PLAQUENIL.

一 粒 PLAQUENIL 片 剂含 有 200 毫 克 羟 氯 喹 硫 酸 盐 ， 相 当 于 155 毫 克 羟 氯喹。

对健康男性单次口服200 mg PLAQUENIL后，羟氯喹平均峰值血药浓度为129.6 ng/mL，达峰时间为3.26 h，半衰期为537小时（22.4天）。在同项研究中，血浆峰值浓度为50.3 ng/mL，达峰时间为3.74 h，半衰期为2963小时（123.5天）。3个月后仍可检出尿中羟氯喹水平，约有10％的剂量作为母体药物排泄。一项单次服用200 mg片剂VS静脉输注（155毫克）的研究结果表明，本品半衰期约 为40天，分布容积大。

在羟氯喹的达峰时间的同时观察到代谢物的峰值血药浓度。吸收剂量的平均分数为0.74。分别静脉注射155 mg和310 mg剂量后，在155 mg输注后和310 mg输注后6个月，血药浓度峰值范围为1161ng/mL至2436 ng/mL（平均1918 ng/mL）。药代动力学参数在155 mg和310 mg的治疗剂量范围显示线性动力学。

在长期口服羟氯喹后，血浆和血液中发现了三种含量高的代谢产物：去乙基羟氯喹（DHCQ），去乙基氯喹（DCQ）和二乙基羟氯喹（BDCQ），其中DHCQ是主要的代谢产物。代谢产物的吸收半衰期约为3至4小时，最终半衰期为40至50天。长的半衰期可以归因于广泛的组织摄取，而不是由于排泄减少。在约3至4小时内观察到羟氯喹的血浆峰值水平。服用PLAQUENIL至少六个月的的类风湿关节炎（RA）患者的肾脏清除率似乎与志愿者的单剂量研究相似，这表明长期给药不会发生变化。原型药物的肾脏清除率范围约为16％至30％，与肌酐清除率无关。因此，肾功能不全患者无需调整剂量。在RA患者中，所吸收剂量的比例（即30％至100％）差异很大，疾病活动较少的患者中羟氯喹水平显著升高。每天服用羟氯喹的患者的细胞水平已被证明会明显升高。单核细胞多于多形核白细胞。

3.4 BE方案设计概要

根据FDA指导原则，本试验采用单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、平行设计，分为空腹给药和餐后给药人体生物等效性研究两部分。

所有入组受试者随机分为Ⅰ组和Ⅱ组，每组人数相等。Ⅰ组受试者服用受试制剂（T），Ⅱ组服用参比制剂（R），给药剂量0.2 g，生物样品分析采用LC-MS/MS法测定全血中羟氯喹的浓度。

3.4.1 例数

CDE备案例数（截止至2020年04月17日）：

1) 江苏知原药业有限公司，2*2，空腹+餐后，48例，-72 h，2019-11-21已完成，暂未提交资料

2) 西安海欣制药有限公司依据，平行设计，空腹+餐后，164例，-72 h，2019-08-20已完成，已提交申报资料（2020-03-20承办）

3) 上海上药中西制药有限公司，平行设计，空腹+餐后，210例，-72 h，2019-02-22已完成，已批准上市（两个规格0.2和0.1g）

3.4.2 采血点设计

国内外文献：

1）0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、24 h[3]

2）0、0.75、1.5、2、2.5、2.75、3、3.25、3.5、4、4.5、5、6、8、13、24、32 h、2、3、4、5、7、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77 day[4]

空腹预试验（平行设计）：0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12、24、48、72 h[2]

3.5 药学和BE研究难点

（1）处方分析和工艺优化要求高，要尽可能采用与原研药相同的辅料及工艺。

（2）杂质谱、杂质含量不确定，药学质量控制难度大。

（3）未有可参考的溶出曲线信息，药学稳定性待评估。

（4）分析基质为全血，较血浆项目难度增加。

（5）本品不良反应多，且存在和许多药物的相互作用，招募受试者难度大。

（6）正式试验例数多，操作成本大，质量管控较难。

4、参考文献及资料

[1] 原研说明书.

[2] 空腹预试验数据.

[3] A parallel design study to assess the bioequivalence of generic and branded hydroxychloroquine sulfate tablets in healthy volunteers[J]. Drug Research, 2012.

[4] K.K. Midha, J.W. Hubbard, M.J. Rawson, et al. The roles of stereochemistry and partial areas in a parallel design study to assess the bioequivalence of two formulations of hydroxychloroquine: A drug with a very long half life[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 4(5):0-292.

[5] Pharmacokinetics and Bioequivalence Study of Hydroxychloroquine Sulfate Tablets in Chinese Healthy Volunteers by LC–MS/MS[J]. Rheumatol Ther (2015) 2:183–195.

[6] 日本IF文件和说明书.

[7] 国家药品标准物质使用说明书.

[8] 硫酸羟氯喹的临床药理学研究进展.中国临床药理学与治疗学,2020.

[9] 药智网、新浪医药网、产业信息网、知网、万方、谷歌学术、Pubmed等.

本文作者：赵林超